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(Max-Eder-Nachwuchsgruppe der Deutschen Krebshilfe)

Leitung

Dr. Marco Herling

Kontakt

Klinik I für Innere Medizin
Uniklinik Köln
LFI, Ebene 4, Raum 105
Kerpener Str. 62
50937 Köln

Telefon: +49 221 478-5465
Telefax: +49 221 478-6383
E-Mail: marco.herling@uk-koeln.de

Forschungsschwerpunkt

Unsere Forschung - allgemeinverständliche Zusammenfassung

Allgemein

Die Arbeiten unseres Labors sind um die pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T- und B-Lymphozyten, den Lymphomen oder primären lymphatischen Leukämien, aufgestellt. Aktuell sind therapeutische Fortschritte in diesen Tumoren in Richtung verbesserter Strategien die speziell auf die relevanten molekularen Mechanismen des Tumorzellüberlebens und -wachstums abzielen, stark durch ein noch limitiertes Verständnis der kritischen Signalwege von zellulärer Transformation und Tumorprogression behindert. Dabei sind zudem die chronologische Sequenz dieser Schritte aber auch deren intrazelluläre hierarchische Relevanz sowie eine diesbezügliche intratumorale klonale Heterogenität zum Zeitpunkt des klinisch fassbaren Tumors wenig verstanden.

Histogenetisch können lymphatische Tumoren von bestimmten Stadien der normalen B- und T-Zellentwicklung abgeleitet werden, wobei viele der wichtigen Signalwege des lymphozytären Vorläufers, wie z.B. durch Zytokin- oder Antigenrezeptoren übertragene Kaskaden, erhalten bleiben, jedoch oft auf fehlreguliertem Niveau.

Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch angehbare molekulare Ereignisse im Prozess der malignen lymphozytären Transformation sowie die Evaluation einer differentiellen Abhängigkeit von derartigen spezifischen Veränderungen zwischen erkennbaren Subgruppen chronisch lymphatischer Leukämien. Diese umfassen ein heterogenes Kollektiv von Tumoren, welche von reifzelligen Entwicklungsstufen der B- und T-Zelllinie abstammen. Gemein ist ihnen jedoch ihre nahezu ausschließliche Unheilbarkeit mit konventionellen Behandlungsmethoden. Die B-Zell chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Welt und schließt molekular und klinisch definierte Subtypen ein. Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) kann als sehr aggressives T-lymphozytäres Pendant der B-CLL verstanden werden. Ihre Einordnung in Bezug zum Reifestadium der normalen Ursprungszelle ist ebenfalls noch nicht endgültig geklärt. Die T-PLL zeigt eine einzigartige molekulare Signatur in Gestalt der konstitutiven Aktivierung des T-cell leukemia 1 (TCL1) Onkogens. Mycosis fungoides / Sezary Syndrom (MF/SS) ist eine weitere Gruppe von Tumoren die von CD4+ T-Helferzellen ableitbar sind. Sie präsentieren sich als primär erythematöse und kutane Lymphome / Leukämien und zeigen interessante Phänomene immunphänotypischer und funktioneller Drift.

Unser Forschungsprogramm ist eng verbunden mit den klinischen Aktivitäten der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) mit Hauptsitz in Köln. Dies ist eine ideale translationale Plattform in einer Zeit zunehmender Verfügbarkeit verschiedenster spezifischer molekularer Inhibitoren. Deren mechanistische Rationale kann so zum einen im Labor detaillierter beschrieben und andererseits kann ihr, aber auch der neu entwickelter Substanzen, stratifizierter Einsatz in einer klinischen Anwendung schneller vorangetrieben werden. Die Zusammenarbeit mit industriellen Partnern spielt dabei ebenso eine wichtige Rolle.

TCL1 Expression in normalen B-Zellen, T-PLL und B-CLL (von links nach rechts)

In Vorarbeiten (Labor D. Jones, MD, PhD) haben wir Aspekte der Regulation und Funktion des Protoonkogens TCL1 untersucht. Seine abnorme Aktivierung ist mit chronischen Leukämien assoziiert und experimentelle Daten implizieren TCL1 als eines der Schlüsselmoleküle in der Evolution der T-PLL und B-CLL. Die molekularen Wirkmechanismen von TCL1 und seine Signifikanz im Kontext der Pathogenese-Sequenz sind jedoch nur unzureichend verstanden. Es gelang uns, neue Aspekte in einem funktionellen Konzept von TCL1 zu etablieren. So konnten wir seine regulatorische Beteiligung in wichtigen Kinase-assoziierten Signalwegen des Zellwachstums und -überlebens in transformierten Lymphozyten demonstrieren.

Spezielles Forschungsprogramm

Konzeptionell beinhalten unserer Projekte die Analyse relevanter Kinase Signalwege und involvierter koregulatorischer Moleküle sowie ein gezielt inhibitorisches Eingreifen in derartige Proteinwechselwirkungen in Subtypen chronischer lymphatischer Leukämien.

1. Zeitlich-räumliche Kinetik von TCL1 - Proteininteraktionen im Rahmen von B-Zell Rezeptor Reizen und anderen Mikromilieu originären Signalen in der B-CLL
2. Mechanismen der TCL1 Genregulation und des Protein turn-over’s
3. Differentielle Kinaseaktivität und -regulation in klinischen und molekularen Unterformen der B-CLL
4. Stadienabhängige Dynamik des Proteom- / Kinomprofils in der Pathogenese reifer (peripherer) T-Zell Leukämien (T-PLL, MF/SS, T-LGL)

Mitarbeiter

Obere Reihe v. links:  Marco Herling, Petra Mayer, Josef Saegmueller, Jorge Boucas, Nils Lilienthal. Untere Reihe v. links: Heike Laser, Hongchen Liu, Wagma Popal, Nicole Weit.

Postdocs

Elena Vasyutina, PhD
Nabil Al-Ghaili, PhD

Klinisch tätige Ärzte

Marius Stiefelhagen, MD

Naturwissenschaftliche Doktoranden

Hongchen Liu, MD
Gregor Lohmann, Pharm-D
Wagma Popal, Pharm-D
Christian Prinz, Pharm-D
Kathrin Warner, MSc

Medizinische Doktoranden
Vaia Florou, MD

Technische Assistenten

Alexandra Breuer, MTLA
Petra Mayer, MTLA

Stellenausschreibung

• Postdoc
• Naturwissenschaftlicher Doktorand

Wir sind ein junges und hochmotiviertes Team mit dem Anspruch einer international kompetitiven Stellung auf dem Forschungsgebiet der Lymphompathogenese. Unser Labor ist infrastrukturell ideal eingebettet in ein Netzwerk verschiedenster naturwissenschaftlicher und klinischer Expertisen am Campus der Medizinischen Fakultät Köln. Eine Rotation, Arbeiten zur Erlangung eines akademischen Grades (z.B. Promotion), oder Tätigkeiten als Postdoktorand in unserem Labor würden Ihnen die Möglichkeit zum Kennenlernen und Vertiefen zahlreicher experimenteller Methoden der Proteindetektion, -isolation und -biochemie bieten. Des Weiteren stehen bei uns Techniken der Molekularbiologie, in-situ Gewebsanalyse und experimentellen Immunologie an Modellen and klinischem Tumormaterial im Mittelpunkt.

Drittmittel

wir danken:

Deutsche Krebshilfe (Max-Eder-Nachwuchsgruppe)
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.
Bundesministerium für Bildung und Forschung
CLL Global Research Foundation
CECAD
Köln-Fortune Programm
Stiftungsverbund der Universität zu Köln
Novartis Pharma AG

Kollaborationen

J. Burger, MD, PhD, Dept. of Leukemia, MDACC, Houston, TX (Chemokin-assoziiertes Mikromilieu Signaling und dessen Inhibition in der B-CLL)

Priv.-Doz. Dr. J. Dürig, Universität Essen (Inhibition von CLL-Mikromillieu Interaktionen im Xenotransplant SCID Mausmodell)

Priv.-Doz. Dr. G. Fingerle-Rowson, PhD (NY), Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln (Tiermodelle zur Validierung onkotherapeutischer Zielstrukturen, DCLLSG)

Prof. Dr. F.-G. Hanisch, Institut für Biochemie und ZMMK, Universität zu Köln (Zentrale Bioanalytik, Massenspektrometrie)

Prof. Dr. J. Hescheler / Dr. Dr. T. Saric / Prof. Dr. A. Sachinidis, Universität zu Köln, Institut für Neurophysiologie (die Rolle von Onkogenen in embryonalen Stammzellen)

Prof. Dr. C. Jacob, Universität des Saarlandes (Reaktive Oxygen Species als therapeutische Zielstrukturen)

D. Jones, MD, PhD, Dept. of Hematopathology, Molecular Diagnostics Laboratory, UT M. D. Anderson Cancer Center (MDACC), Houston, TX (Onkogenetische Signalwege in malignen T-Zell Neoplasien)

G. Z. Rassidakis, MD, PhD, Institut für Pathologie, Universität Athen, Griechenland (Prognostische Marker und Targetvalidierung in der Hämatoonkologie)

Prof. A. Rosenwald, Pathologisches Institut der Universität Würzburg (TCL1 in B-Zell Lymphomen)

Dr. B. Schumacher, Universität zu Köln, Institut für Genetik / CECAD (TCL1 und genomische Schäden im Kontext des Lymphozytenalterns)

Prof. Dr. M. Trepel,  Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf  (Der B-Zell Rezeptor in der Biologie der CLL)

Publikationen

Originalarbeiten

siehe PubMed

Übersichtsarbeiten

Hopfinger G, Weit N, Herling M
Recent developments in the treatment of peripheral T-cell lymphoma.
Magazine of European Medical Oncology 2010;3:73–6

Hopfinger G, Weit N, Herling M.
Diagnostische Schritte und Therapieoptionen bei peripheren T-Zell-Neoplasien.
Wiener Klinische Wochenschrift 2009;4:165-76

Hopfinger G and Herling M.
Mature T-cell malignancies: a diagnostic and therapeutic challenge.
Magazine of European Medical Oncology 2009;2:134-41

Herling M and Jones D.
CD4+CD56+ hematodermic tumor: the features of an evolving entity and its relationship to dendritic cells.
Am J Clin Pathol 2007 May;127(5):687-700

Herling M and Jones D.
Mature T-cell leukemias - Current challenges in diagnosis and therapy.
Am J Oncol Rev 2004 Oct;3(10):608-17

Buchbeiträge

Herling M.
Clinical Management of non-cutaneous T-cell and NK-cell malignancies.
Chapter 23 (pp.413-26) in: Jones D. ed. Neoplastic Hematopathology - Experimental
and Clinical Approaches, 2010, Springer

Herling M, Daskalakis M, Engelhardt R.
Antiemetische Prophylaxe und Therapie.
In: Berger - Engelhardt - Mertelsmann eds.
Das Rote Buch - Hämatologie und Internistische Onkologie.
2 nd ed. 2002, Ecomed Verlag

Herling M , Hinze R, Knolle J, Bahn H, Gabius HJ, Rath FW.
Glykohistochemische Untersuchungen an Benzpyren-induzierten Sarkomen und deren Frühstadien.
Verh Dtsch Ges Pathol 1998; 82:378-84 (Yearbook of the German Society of Pathology)

Editorials

Herling M.
A look at cancer chemoprevention research - where do we stand?
Am J Hem Oncol 2009 Oct; 8(10):456-8