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Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom
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Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom

english English Version

(Max-Eder-Nachwuchsgruppe der Deutschen Krebshilfe)

Leitung

Dr. Marco Herling

Kontakt

CECAD Forschungszentrum
(Gebäude 15)
Joseph-Stelzmann-Straße 9
50924 Köln

Telefon: +49 221 478-5969 (Labor)
Telefon: +49 221 478-5194 (Büro)
Telefax: +49 221 478-88847
E-Mail: [Email protection active, please enable JavaScript.]

Forschungsschwerpunkt

PDF Unsere Forschung - allgemeinverständliche Zusammenfassung

Allgemein

Die Arbeiten unseres Labors sind um die pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T- und B-Lymphozyten, den Lymphomen oder primären lymphatischen Leukämien, aufgestellt. Aktuell sind therapeutische Fortschritte in diesen Tumoren in Richtung verbesserter Strategien die speziell auf die relevanten molekularen Mechanismen des Tumorzellüberlebens und -wachstums abzielen, stark durch ein noch limitiertes Verständnis der kritischen Signalwege von zellulärer Transformation und Tumorprogression behindert. Dabei sind zudem die chronologische Sequenz dieser Schritte aber auch deren intrazelluläre hierarchische Relevanz sowie eine diesbezügliche intratumorale klonale Heterogenität zum Zeitpunkt des klinisch fassbaren Tumors wenig verstanden.

Histogenetisch können lymphatische Tumoren von bestimmten Stadien der normalen B- und T-Zellentwicklung abgeleitet werden, wobei viele der wichtigen Signalwege des lymphozytären Vorläufers, wie z.B. durch Zytokin- oder Antigenrezeptoren übertragene Kaskaden, erhalten bleiben, jedoch oft auf fehlreguliertem Niveau.

Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch angehbare molekulare Ereignisse im Prozess der malignen lymphozytären Transformation sowie die Evaluation einer differentiellen Abhängigkeit von derartigen spezifischen Veränderungen zwischen erkennbaren Subgruppen chronisch lymphatischer Leukämien. Diese umfassen ein heterogenes Kollektiv von Tumoren, welche von reifzelligen Entwicklungsstufen der B- und T-Zelllinie abstammen. Gemein ist ihnen jedoch ihre nahezu ausschließliche Unheilbarkeit mit konventionellen Behandlungsmethoden. Die B-Zell chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Welt und schließt molekular und klinisch definierte Subtypen ein. Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) kann als sehr aggressives T-lymphozytäres Pendant der B-CLL verstanden werden. Ihre Einordnung in Bezug zum Reifestadium der normalen Ursprungszelle ist ebenfalls noch nicht endgültig geklärt. Die T-PLL zeigt eine einzigartige molekulare Signatur in Gestalt der konstitutiven Aktivierung des T-cell leukemia 1 (TCL1) Onkogens. Mycosis fungoides / Sezary Syndrom (MF/SS) ist eine weitere Gruppe von Tumoren die von CD4+ T-Helferzellen ableitbar sind. Sie präsentieren sich als primär erythematöse und kutane Lymphome / Leukämien und zeigen interessante Phänomene immunphänotypischer und funktioneller Drift.

Unser Forschungsprogramm ist eng verbunden mit den klinischen Aktivitäten der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) mit Hauptsitz in Köln. Dies ist eine ideale translationale Plattform in einer Zeit zunehmender Verfügbarkeit verschiedenster spezifischer molekularer Inhibitoren. Deren mechanistische Rationale kann so zum einen im Labor detaillierter beschrieben und andererseits kann ihr, aber auch der neu entwickelter Substanzen, stratifizierter Einsatz in einer klinischen Anwendung schneller vorangetrieben werden. Die Zusammenarbeit mit industriellen Partnern spielt dabei ebenso eine wichtige Rolle.

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TCL1 Expression in normalen B-Zellen, T-PLL und B-CLL (von links nach rechts)

In Vorarbeiten (MDACC Department of Hematopathology, Labor D. Jones, MD, PhD) haben wir Aspekte der Regulation und Funktion des Protoonkogens TCL1 untersucht. Seine abnorme Aktivierung ist mit chronischen Leukämien assoziiert und experimentelle Daten implizieren TCL1 als eines der Schlüsselmoleküle in der Evolution der T-PLL und B-CLL. Die molekularen Wirkmechanismen von TCL1 und seine Signifikanz im Kontext der Pathogenese-Sequenz sind jedoch nur unzureichend verstanden. Es gelang uns, neue Aspekte in einem funktionellen Konzept von TCL1 zu etablieren. So konnten wir seine regulatorische Beteiligung in wichtigen Kinase-assoziierten Signalwegen des Zellwachstums und -überlebens in transformierten Lymphozyten demonstrieren.

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Spezielles Forschungsprogramm

Konzeptionell beinhalten unserer Projekte die Analyse relevanter Kinase Signalwege und involvierter koregulatorischer Moleküle sowie ein gezielt inhibitorisches Eingreifen in derartige Proteinwechselwirkungen in Subtypen chronischer lymphatischer Leukämien.

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  1. Zeitlich-räumliche Kinetik von TCL1 - Proteininteraktionen im Rahmen von B-Zell Rezeptor Reizen und anderen Mikromilieu originären Signalen in der B-CLL
  2. Mechanismen der TCL1 Genregulation und des Protein turn-over’s
  3. Differentielle Kinaseaktivität und -regulation in klinischen und molekularen Unterformen der B-CLL
  4. Stadienabhängige Dynamik des Proteom- / Kinomprofils in der Pathogenese reifer (peripherer) T-Zell Leukämien (T-PLL, MF/SS, T-LGL)

Mitarbeiter

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Labormanagement/Technische Assistenz
Petra Mayer, MTLA

Postdocs
PDF Elena Vasyutina, PhD
PDF Alexandra Schrader, PhD

Klinisch tätige Ärzte

Naturwissenschaftliche Doktoranden
PDF Christoph Aszyk, M.Sc.
PDF Giuliano Crispatzu, M.Sc.
PDF Sabine Dondorf, Apothekerin
PDF Sebastian Oberbeck, M.Sc.
PDF Christian Prinz, Pharm-D
PDF Kathrin Warner, M.Sc.

Medizinische Doktoranden

Absolventen
Dr. rer. medic. Gregor Lohmann 05/ 2015
Dr. rer. medic. N. Weit 06/2014
Dr. rer. medic. H. Liu 10/2013
Dr. rer. medic. W. Popal 04/2013
Dr. rer. nat. Nils Lilienthal 01/2012

Stellenausschreibung

aktuell keine offenen Positionen

Drittmittel

wir danken:

Deutsche Krebshilfe (Max-Eder-Nachwuchsgruppe)
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.
Bundesministerium für Bildung und Forschung
CLL Global Research Foundation
CECAD
Köln-Fortune Programm
Stiftungsverbund der Universität zu Köln
Novartis Pharma AG

Kollaborationen

Prof. Dr. H. Abken, ZMMK (CAR's und T-Zell Rezeptor Signalübertragung)

J. Burger, MD, PhD, Dept. of Leukemia, MDACC, Houston, TX (Chemokin-assoziiertes Mikromilieu Signaling und dessen Inhibition in der B-CLL)

Priv.-Doz. Dr. J. Dürig, Universität Essen (Inhibition von CLL-Mikromillieu Interaktionen im Xenotransplant SCID Mausmodell)

Priv.-Doz. Dr. G. Fingerle-Rowson, PhD (NY), Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln (Tiermodelle zur Validierung onkotherapeutischer Zielstrukturen, DCLLSG)

Dr. rer. nat. P. Frommolt, CECAD Bioinformatics Core (integrative Analyse von Hochdurchsatzdaten in lymphatischen Leukämien)

Prof. Dr. J. Hescheler / Dr. Dr. T. Saric / Prof. Dr. A. Sachinidis, Universität zu Köln, Institut für Neurophysiologie (die Rolle von Onkogenen in embryonalen Stammzellen)

Dr. phil. nat. S. Newrzela, Goethe Universität Frankfurt, Dr. Senckenbergisches Institut für Pathologie (Perturbation der T-Zell Homeostase)

Prof. A. Rosenwald, Pathologisches Institut der Universität Würzburg (TCL1 in B-Zell Lymphomen)

Dr. B. Schumacher, Universität zu Köln, Institut für Genetik / CECAD (TCL1 und genomische Schäden im Kontext des Lymphozytenalterns)

Prof. Dr. M. Trepel,  Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf  (Der B-Zell Rezeptor in der Biologie der CLL)

Publikationen

Originalarbeiten

siehe PubMed

Übersichtsarbeiten

Hopfinger G, Weit N, Herling M
Recent developments in the treatment of peripheral T-cell lymphoma.
Magazine of European Medical Oncology 2010;3:73–6

Hopfinger G, Weit N, Herling M.
Diagnostische Schritte und Therapieoptionen bei peripheren T-Zell-Neoplasien.
Wiener Klinische Wochenschrift 2009;4:165-76

Hopfinger G and Herling M.
Mature T-cell malignancies: a diagnostic and therapeutic challenge.
Magazine of European Medical Oncology 2009;2:134-41

Herling M and Jones D.
CD4+CD56+ hematodermic tumor: the features of an evolving entity and its relationship to dendritic cells.
Am J Clin Pathol 2007 May;127(5):687-700

Herling M and Jones D.
Mature T-cell leukemias - Current challenges in diagnosis and therapy.
Am J Oncol Rev 2004 Oct;3(10):608-17

Buchbeiträge

Herling M.
Clinical Management of non-cutaneous T-cell and NK-cell malignancies.
Chapter 23 (pp.413-26) in: Jones D. ed. Neoplastic Hematopathology - Experimental
and Clinical Approaches, 2010, Springer

Herling M, Daskalakis M, Engelhardt R.
Antiemetische Prophylaxe und Therapie.
In: Berger - Engelhardt - Mertelsmann eds.
Das Rote Buch - Hämatologie und Internistische Onkologie.
2 nd ed. 2002, Ecomed Verlag

Herling M , Hinze R, Knolle J, Bahn H, Gabius HJ, Rath FW.
Glykohistochemische Untersuchungen an Benzpyren-induzierten Sarkomen und deren Frühstadien.
Verh Dtsch Ges Pathol 1998; 82:378-84 (Yearbook of the German Society of Pathology)

Editorials

Herling M.
A look at cancer chemoprevention research - where do we stand?
Am J Hem Oncol 2009 Oct; 8(10):456-8