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Translationale Krebsforschungsgruppe

seeger-nukpezah_tamina.jpgLeitung

Dr. med. Tamina Seeger-Nukpezah

Kontakt

Klinik I für Innere Medizin
Uniklinik Köln
Gebäude 15, Raum 015
Kerpener Str. 62
50937 Köln

Telefax: +49 221 478-1429348
E-Mail: [Email protection active, please enable JavaScript.]

 

Forschungsschwerpunkt

Die Identifizierung Tumorentität-spezifischer Signalabhängigkeiten (MILES Konsortium)
In den letzten Jahren wurde viele Anstrengung darauf verwendet, genetische Läsionen zu identifizieren, welche Tumorwachstum fördern. Für eine Reihe von Tumorentitäten sind mittlerweile charakteristische genetische Veränderungen aufgeklärt worden, die in der Tumorgenese eine wichtige Rolle spielen. Zudem ist bekannt, dass in Abhängigkeit von der Tumorentität unterschiedliche Signalwege aktiviert werden, wodurch genetische Läsionen Tumorentität-spezifische Auswirkungen haben können. Dieser molekularer „Fingerabdruck“ steuert neben der Tumorentstehung und Progression vor allem auch das Ansprechen auf Therapien. Somit ist es nicht verwunderlich, dass der Erfolg von Krebsmedikamenten, welche spezifisch bestimmte Signalwege angreifen, nicht nur von der Expression der genetischen Läsion abhängig ist, sondern auch von dem Ursprung des Primärtumors. Die Stratifizierung nach Expressionssignaturen und deren Korrelation mit klinischen Verlaufsdaten kann somit dabei helfen, wichtige prognostische bzw. therapierelevante Unterschiede innerhalb einer vormals einheitlichen Entität aufzudecken und so die Therapie individuell zu optimieren.

Das Juniorkonsortium MILES (MILES) verknüpft Lebenswissenschaften mit Informationswissenschaften, um mit einem systemmedizinischen Ansatz solche Signalabhängigkeiten aufzudecken. Das Juniorkonsortium wird vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) innerhalb des e:Med calls (e:Med), gefördert und besteht aus 5 Teilprojektleitern, die alle Teil der Universität zu Köln sind. In unserem Teilprojekt untersuchen wir insbesondere die NEDD9-abhängigen Signalwege und setzten dazu sowohl in vitro Modelle als auch transgene Mausmodelle ein. Gleichzeitig arbeiten wir mit der Lung Cancer Group Cologne (LCGC)  und dem pathologischen Institut zusammen, um klinischen Daten mit in die Analysen einzubeziehen.

Die Analyse von onkogenem Signaling zwischen Tumorzelle und Tumormikromilieu im Lungenkarzinom
In dem letzten Jahrzehnt ist zunehmend deutlich geworden, dass die Tumorprogression nicht nur von den Tumorzellen selbst bestimmt wird, sondern auch von dem Tumormikromilieu (TMM). Das TMM bildet ein komplexes “Neo-Organ”, welches aus unterschiedlichen Zelltypen aufgebaut ist und gemeinsam zu der Tumorprogression beiträgt. Das TMM setzt sich sowohl aus Nicht-Tumorzellen, wie z.B. infiltrierenden Immunzellen und Fibroblasten, als auch aus extrazellulärer Matrix und löslichen Molekülen, wie Chemokinen und Wachstumsfaktoren zusammen, die zu der Kommunikation zwischen Tumor- und Nicht-Tumorzellen beitragen. Durch dieses Konzept nimmt das Bild der Tumorplastizität immer weiter Gestalt an, wobei insbesondere Tumorinvasion und Metastasierung von einer dynamischen Kommunikation zwischen Tumorzellen und TMM geprägt sind. Ein besseres Verständnis der Kommunikation zwischen Tumorzelle und TMM ist somit eine essentielle Voraussetzung, um neue Therapieansätze für die Tumorbekämpfung zu entwickeln.
Mit Fokus auf das Lungenkarzinom untersuchen wir mit Hilfe spezieller in vitro und in vivo Modelle onkogene Signalwege, die die wechselseitige Beziehung zwischen Tumorzelle und Tumormikromilieu regulieren.

Die Analyse von onkogenem Signaling und die Regulation des primären Ziliums in der Pathophysiologie der Niere
Weltweit gehörten Tumore der Niere zu den 10 häufigsten Krebsarten, mit besonders hohen und ansteigenden Inzidenzraten in industriellen Ländern wie USA, Europa und Japan. Mit einem Anteil von 80% stellt das Nierenzellkarziom (NZK) die größte Untergruppe dar. Das fortgeschrittene NZK ist höchst letal, da es kaum auf herkömmliche Chemotherapeutika und Bestrahlungsstrategien anspricht. Das klarzellige Nierenzellkarzinom stellt mit ca. 75% die häufigste Untergruppe des NZKs dar und ist in erster Linie mit genetischen Läsionen des von Hippel-Lindau Gens (VHL) assoziiert. Ein Verlust der VHL-Funktion findet sich in 50-90% der NZK Fälle und ist entweder auf sporadische und erbliche Mutationen oder auf epigenetische Prozesse zurückzuführen. Laut aktuellem Stand der Forschung ist davon auszugehen, dass der Verlust von VHL und die damit verbundene Aktivierung der Transkriptionsfaktoren HIF1- und HIF2-alpha, einen Hauptmechanismen der Pathogenese des klarzelligen NZKs darstellen. Zu den Zielgenen dieser Transkriptionsfaktoren gehören u.a. die onkogenen Kinase Aurora A und ihr Interaktionspartner NEDD9. Unsere Vorarbeiten aus dem Labor von Erica Golemis zeigen, dass diese beiden Kandidaten eine wichtige Rolle in der Homöostase der Niere spielen. Zudem sind sie wichtige Regulatoren primärer Zilien. Das sind antennenartige Zellorganellen, die eine maßgebliche Rolle in der Pathogenese zystischer Nierenerkrankungen spielen, aber auch in Zusammenhang mit der Entstehung und Progression maligner Tumore gebracht werden.
In diesem Projekt untersuchen wir nun das Zusammenspiel von VHL, HIF1- und HIF2-alpha, Aurora A und NEDD9 in der Pathogenese des Nierenzellkarzinoms. Dabei kooperieren wir weiterhin eng mit dem Labor von Erica Golemis in Philadelphia sowie dem Nephrolab Cologne.  Die Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie der Uniklinik Köln ermöglicht uns zudem die Analyse von präklinisch identifizierten Signalwegen in humanen NZK Gewebeproben und deren Korrelation mit klinischen Daten.

Mitarbeiter

Postdocs
Dr. rer. nat. Maja Henjakovic | [Email protection active, please enable JavaScript.]
Dr. rer. nat. Claudia Wiza | [Email protection active, please enable JavaScript.]


PhD Studenten
Anna Euteneuer | [Email protection active, please enable JavaScript.]
Lisa Thelen | [Email protection active, please enable JavaScript.]

Publikationen

siehe Pubmed