AG Krebs- und Immunmetabolismus

English Version

Metabolismus und Immunreaktionen gelten als zentrale Mechanismen, die zur Entstehung und der Biologie von Krebserkrankungen beitragen und zählen zu den sogenannten „Hallmarks of Cancer“ (Hanahan, Weinberg Cell 2011). Zudem können Übergewicht und Adipositas, deren Prävalenz weltweit immer weiter zunimmt, mit bestimmten Krebsarten assoziiert sein. Als eine der möglichen Ursachen hierfür gilt neben vielen anderen Faktoren die Adipositas-assoziierte chronische Inflammation (die sogenannte Metaflammation). Die genauen Zusammenhänge von Metaflammation und Kanzerogenese sind aufgrund ihrer Komplexität jedoch noch weitgehend unverstanden.

Grundsätzlich lassen sich drei Hauptrichtungen der Forschung zu Stoffwechselprozessen bei Krebs- und Immunregulationen unterscheiden: Zum einen können zellintrinsische Veränderungen des Metabolismus maligner Zellen untersucht werden und das klassische Beispiel hierfür ist der sogenannte Warburg-Effekt, d.h. die hohe glykolytische Kapazität von Krebszellen trotz Anwesenheit von Sauerstoff. Zweitens können Krebszell-extrinsische metabolische Veränderungen analysiert werden, die das Tumormikromilieu und die dort befindlichen Zellen (inklusive Immunzellen) beeinflussen. Und drittens kann der Einfluss von Immunzellen auf den (systemischen) Stoffwechsel selbst im Fokus stehen.

Unsere Schwerpunkte

Die Arbeitsgruppe konzentriert sich vor allem auf den Einfluss von Stoffwechselvorgängen auf die Regulation von Immunantworten bei Krebserkrankungen. Als Modell bedienen wir uns der Metaflammation im Kontext von Adipositas sowie die Interaktion von Fettgewebe mit Immun- und Krebszellen. Hierzu konnten wir vor kurzem zeigen, dass Natürliche Killer (NK) -Zellen, die für ihre Fähigkeit bekannt sind, infizierte oder bösartige Zellen direkt elimieren zu können, auch kritische Mediatoren der Metaflammation und des Glukosestoffwechsels sind und sich bei Adipositas eine besondere Untergruppe von NK Zellen herausbildet (Cell Metabolism 2017, Nat. Immunol, 2015). Wir wollen nun in präklinischen und translationalen Ansätzen untersuchen, wie diese metabolisch veränderten NK-Zellen bzw. NK Zell-Subpopulationen zur Krebsbiologie beitragen und wie man diese Erkenntnisse therapeutisch nutzen kann. Hierzu wenden wir in Zusammenarbeit mit unseren Kooperationspartnern modernste Technologien an, wie z.B.: Multicolor-Durchflusszytometrie, Einzelzellsequenzierung, RNA-Sequenzierung, Metabolomik und Lipidomik.

Ein weiterer Schwerpunkt des Labors ist es Strategien zur therapeutischen Manipulation des Tumormikromilieus zu entwickeln, um hierdurch eine anti-Tumorimmunantwort zu verstärken. Wir konnten bereits zeigen, dass tumorassoziierte B-Zellen im kutanen T-Zell-Lymphom potentielle Kandidaten für therapeutische Interventionen sein könnten (JCO 2016). Eine andere mögliche Strategie zur gezielten Verstärkung einer Tumorimmunantwort könnten zusätzliche, lokal angewandte ablative Verfahren (z.B. Bestrahlung, Elektrochemotherapie oder Hochfrequenzablation) oder auch eine zielgerichtete Therapie im Zusammenhang mit systemischer Zell- oder Immuntherapie darstellen, wie wir bereits zeigen konnten (Cancer Immun Res 2016; JCO 2013). Die Projekte hierzu laufen in enger Kooperation mit dem Radio-Immun-Onkologie (RIO) Konsortium an der Uniklinik Köln. Ergänzt durch translationale und klinische Analysen (siehe weiter unten) ist es das übergeordnete Ziel unserer Gruppe, innovative immunmetabolische Therapiestrategien zur Bekämpfung von Krebs zu entwickeln.

Spezifische Ziele

Grundlagenforschung

  • Charakterisierung von Adipositas-assoziierten NK-Zellpopulationen und Analyse ihrer Bedeutung für die Biologie Adipositas-assoziierter Krebsentitäten
  • Wie beeinflussen metabolische Prozesse NK-Zellen und ihre zytotoxische Aktivität?
  • Analyse der Rolle des Fettgewebes für die Biologie spezifischer Krebsentitäten und Immunantworten
Translationale Forschung

  • Entwicklung von NK-Zell-fokussierten Zelltherapien
  • Einfluss von metabolischen Faktoren und Metaflammation auf Immuntherapien
  • Ernährungsinterventionen zur Modulation der NK-Zellaktivität bei Krebspatienten
Klinische Forschung

  • Ernährungsintervention bei Blutstammzelltransplantationspatienten
  • Kombination von zielgerichteten / lokalen Therapien mit systemischer Immuntherapie (In Zusammenarbeit mit dem RIO-Konsortium)
  • Systematische Übersichtsarbeiten zu zell- und immuntherapeutischen Behandlungsmethoden (Cochrane Reviews)
Kooperationen

  • Prof. Dr. Jens C. Brüning, Max Planck Institut für Stoffwechselforschung, Köln und Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Präventivmedizin (PEDP), Uniklinik Köln
  • Prof. Dr. Dr. Michael von Bergwelt-Baildon, Klinik 1 für Innere Medizin, Uniklinik Köln
  • Priv.-Doz. Dr. Max Schlaak, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Uniklinik Köln
  • Priv.-Doz. Dr. F. Thomas Wunderlich, Max Planck Institut für Stoffwechselforschung, Köln
  • Dr. J. Andrew Pospisilik, Max-Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburg
  • Priv.-Doz. Dr. Peter Frommolt, CECAD Bioinformatik Core Facility, Köln
  • Prof. Dr. Rudolf Stadler, Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, J. Wessling Klinikum Minden
  • Prof. Dr. Alfred Zippelius, Klinik für medizinische Onkologie, Universitätsspital Basel. Schweiz
  • Prof. Dr. Veronika Sexl, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Veterinärmedizinische Universität Wien, Österreich
  • Prof. Dr. Bojan Polic, Institut für Histologie und Embryologie, Universität Rijeka, Kroatien
Ausgewählte Publikationen

Theurich S, Tsaousidou E, Hanssen R, Lempradl AM, Mauer J, Timper K, Schilbach K, Folz-Donahue K, Heilinger C, Sexl V, Pospisilik JA, Wunderlich FT, Brüning JC. IL-6/Stat3-Dependent Induction of Distinct, Obesity-Associated Natural Killer Cells Deteriorates Energy and Glucose Homeostasis. Cell Metabolism, 2017 (in press) IF: 17.897

Xu E, Pereira MMA, Karakasilioti I, Theurich S, Al-Maarri M, Rappl G, Waisman A, Wunderlich FT, Brüning JC. Temporal and tissue-specific requirements for T-lymphocyte IL-6 signaling in obesity-associated inflammation and insulin resistance, Nature Communications, 2017 (in press) IF: 12.0

Theurich S, Rothschild SI, Hoffmann M, Fabri M, Sommer A, Garcia-Marquez M, Thelen M, Schill C; Merki R, Schmid T, Koeberle D, Zippelius A, Baues C, Mauch C, Tigges C, Kreuter A, Borggrefe J, von Bergwelt-Baildon M, Schlaak M. Local Tumor Treatment in Combination with Systemic Ipilimumab Immunotherapy Prolongs Overall Survival in Patients with Advanced Malignant Melanoma. Cancer Immunology Research, 2016 June IF: 6.66

Jais A, Solas M, Backes H, Chaurasia B, Kleinridders A, Theurich S, Mauer J, Steculorum SM, Hampel B, Goldau J, Alber J, Förster CY, Eming SA, Schwaninger M, Ferrara N, Karsenty G, Brüning JC. Myeloid-Cell-Derived VEGF Maintains Brain Glucose Uptake and Limits Cognitive Impairment in Obesity. Cell, 2016 May 5;165(4):882-95. IF: 28.71

Wensveen FM, Jelencic V, Valentić S, Šestan M, Turk Wensveen T, Theurich S, Glasner A, Mendrila D, Štimac D, Wunderlich FT, Brüning JC, Mandelboim O and Polić B. NK cells link obesity-induced adipose stress to inflammation and insulin resistance. Nature Immunology, 2015 March IF: 24.97

Theurich S, Schlaak M, Steguweit H, Heukamp LC, Wennhold K, Kurschat P, et al. Targeting Tumor-Infiltrating B Cells in Cutaneous T-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 2014. Oct 27. IF: 17.88

Mauer J, Chaurasia B, Goldau J, Vogt MC, Ruud J, Nguyen KD, Theurich S, Hausen AC, Schmitz J, Brönneke HS, Estevez E, Allen TL, Mesaros A, Partridge L, Febbraio MA, Chawla A, Wunderlich FT, Brüning JC. Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macrophages to limit endotoxemia and obesity-associated resistance to insulin. Nature Immunology. 2014;15(5):423-30. IF: 24.97

Theurich S, Malcher J, Wennhold K, Shimabukuro-Vornhagen A, Chemnitz J, Holtick U, et al. Brentuximab vedotin combined with donor lymphocyte infusions for early relapse of Hodgkin lymphoma after allogeneic stem-cell transplantation induces tumor-specific immunity and sustained clinical remission. Journal of Clinical Oncology, 2013;31(5):e59-63. IF: 18.37

Nach oben scrollen