Eines der prominentesten Beispiele für virale Escape-Mutationen war in den letzten Jahren SARS-CoV-2, dessen neue Varianten immer mehr Escape-Mutationen erworben haben, die zu einer erheblich erschwerten Erkennung und Neutralisierung des Virus durch das humorale Immunsystem und monoklonale Antikörper führten. Während jedoch Viren wie SARS-CoV-2, die zu einer akuten Infektion führen, bei den meisten Patienten nur selten Escape-Mutationen entwickeln, können chronisch infizierende Viren wie HIV-1 bei einem einzelnen Patienten im Laufe der Jahre zahlreiche Escape-Mutationen entwickeln, was zu einer Koevolution des Immunsystems und des Virus führt. Bei sehr wenigen Patienten führt diese Co-Evolution zur Entwicklung breit neutralisierender Antikörper (bNAbs), die bis zu 100 % der weltweit zirkulierenden Stämme neutralisieren können. Antikörper haben in der Therapie von Autoimmunkrankheiten und Krebs bahnbrechende Erfolge erzielt, und mit der jüngsten Identifizierung neuer hochwirksamer bNAbs werden Antikörper auch bei künftigen HIV-1-Behandlungs- und Präventionsstrategien eine Schlüsselrolle spielen. HIV-1-reaktive bNAbs, die auf verschiedene Epitope auf dem Hüllprotein abzielen (Abbildung 1), wurden in den letzten Jahren in zahlreichen klinischen Studien getestet, die eine sichere Unterdrückung der Virämie, eine Verzögerung des viralen Rebounds nach Unterbrechung der ART und einen Schutz des Menschen vor empfindlichen Stämmen zeigten. Die Charakterisierung des Zusammenspiels zwischen bNAbs und dem HIV-1-Hüllprotein hat auch die Entwicklung neuartiger HIV-1-Impfstoffe erheblich erleichtert, von denen mehrere Kandidaten derzeit bereits in klinischen Studien geprüft werden.

Wie bei allen Arzneimitteln gegen HIV-1 stellen virale Resistenzen und Entweichungen eine große Herausforderung für die derzeit verfügbaren bNAbs dar. Wirksame bNAb-Therapien und Impfstoffe könnten durch de novo oder bereits bestehende HIV-1-Antikörperresistenzen (HIVAR) behindert werden. RNA-Viren wie HIV-1 zeichnen sich durch außergewöhnlich hohe Spontanmutationsraten aus. Insbesondere das HIV-1-Hüllprotein (HIVenv) kann sich dem durch neutralisierende Antikörper vermittelten Immundruck rasch entziehen, und klinische Studien haben gezeigt, dass solche Mutationen bei vielen Patienten bereits vorhanden sind und/ oder sich während der Behandlung mit bNAbs beim Menschen schnell de novo entwickeln können. Darüber hinaus können HIV-1-Impfstoffe, die so konzipiert sind, dass sie bei den Geimpften bNAbs auslösen, nur gegen empfindliche Stämme schützen. Daher ist die schnelle Testung von Patienten oder sogar großen Kohorten auf ihre bNAb-Empfindlichkeit von entscheidender Bedeutung für den künftigen klinischen Einsatz von bNAbs oder bNAb-induzierenden Impfstoffen (Abbildung 2).

Unsere Gruppe hat sich zum Ziel gesetzt, neue Methoden zu entwickeln, die eine schnelle Identifizierung von HIV-1-Antikörperresistenzen (HIVAR) aus replikations- oder translationsfähigen Proviren in HIV-1-infizierten Personen ermöglichen (Abbildung 3). Dies wird dazu beitragen, HIVAR weiter zu charakterisieren und zu verstehen, was für künftige klinische Studien von größter Bedeutung sein wird. Im Ergebnis wird unsere Arbeit wesentlich dazu beitragen, künftige bNAb-Behandlungs- und Präventionsstrategien sowie HIV-1-Impfstoffe zu verbessern, die bNAbs auslösen und das Leben von HIV-1-infizierten Patienten deutlich verbessern können.