Labor für bakterielle Pathogenese und Antibiotika-Entwicklung

Das weltweite Auftreten von multiresistenten Bakterien belastet durch zunehmende Morbidität und Mortalität die Gesundheitssysteme. Um den aktuellen Trend weiterer Resistenzentwicklungen gegenüber Antibiotika zu verhindern, ist ein umfassendes Verständnis bakterieller Pathogenese unumgänglich. Hierbei bearbeiten wir in unserer Gruppe alle relevanten Aspekte von bakteriellen Virulenzfaktoren, Pathogen-Wirt-Interaktionen bis hin zur Untersuchung essentieller bakterieller Enzyme und Stoffwechselwege. Zur Anwendung kommen vor allem molekularbiologische Hochdurchsatz-Methoden, der Fokus unserer Experimente liegt stets auf einer möglichen klinischen Anwendung im Kampf gegen multiresistente Erreger. Im Zentrum stehen multi-resistente Tuberkulose-Erreger, die sich derzeit in vielen Europäischen Ländern rapide ausbreiten sowie multiresistente Gram-negative Erreger. 

Zur Person

Kurzbiografie

Dr. med. Jan Rybniker studierte von 1996 bis 2003 Humanmedizin an der Universität zu Köln und promovierte zum Thema der Transposon Mutagenes bei Mykobakterien am Institut für medizinische Mikrobiologie in Köln und im Rahmen eines einjährigen Forschungsaufenthalts an der University of Tennessee im Labor von Prof. Pamela Small. Seit März 2006 ist Dr. Rybniker Mitarbeiter an der Medizinischen Klinik 1 für Innere Medizin der Universität zu Köln (Hämato-Onkologie/Infektiologie). Er ist Facharzt für Innere Medizin und Infektiologie. Im Jahr 2011 wurde eine MD-PhD Arbeit zum Thema: „Identification and Characterization of Host Shut-Off Proteins of Mycobacteriophages“ mit Auszeichung abgeschlossen. Von 2011 bis 2015 war Dr. Rybniker Wissenschaftler im renommierten Labor von Professor Stewart Cole an der Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). 2016 erfolgte die Habilitation über das Thema: „Wirtszell-basierte Antituberkulotika-Entwicklung – ein neuer Ansatz im Kampf gegenantibiotikaresistente Tuberkulose“. Seit 2016 leitet Dr. Rybniker das Infektiologische Forschungslabor im Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK). Für seine Forschungsarbeiten erhielt Dr. Rybniker zahlreiche Auszeichnungen wie den Young Investigator Award der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin sowie den Swiss TB-Award 2015.

Dr. Rybniker ist aktives Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) und der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) wo er als Co-Chair der Sektion Mykobakterien fungiert.

Forschungsschwerpunkte

  • Antibiotika-Entwicklung gegen Multiresistente Erreger
  • Untersuchungen zu Wirts-Pathogen-Interaktionen
  • Host-directed therapy
  • Epidemiologie der Tuberkulose

Klinische Schwerpunkte

  • Tuberkulose und nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM)
  • Tropen- und Reisemedizin
  • HIV und assoziierte Erkrankungen
  • Behandlung Multi-resistenter Erreger

Wirtszellbasierte drug-screening Methoden

Neben der Entwicklung neuer Antibiotika sind auch alternative Ansätze wie Anti-Virulenz- und immununterstützende Medikamente nötig, um die in den letzten Jahrzehnten entstandene Antibiotikalücke zu schließen. Wir haben eine drug-screening Plattform für Mycobacterium tuberculosis (Mtb) entwickelt, die die Identifikation dieser drei Substanzenklassen (Antibiotika mit neuem Wirkmechanismus, Anti-Virulenz-Medikamente und Immuntherapeutika) in einem einzigen Ansatz ermöglicht. Unser umfassender Screening-Ansatz basiert auf der Lyse von Wirtszellen durch Virulenzfaktoren. Mit dieser Methode konnten neue, Mtb-spezifische Antibiotika sowie Inhibitoren des ESX-1 Sekretionssystem, einem Hauptvirulenzfaktor von Mtb, identifiziert werden. Wir werden diesen äußerst erfolgreichen Ansatz weiter ausbauen und auf andere Erreger übertragen.

Bakterielle Eisen-Schwefel-Proteine als Ziel neuer Antibiotika

Eisen-Schwefel (Fe-S) Proteine koordinieren über hoch-konservierte Cysteine mehrere Eisen und Schwefel Atome, die zahlreiche essentielle Funktionen in der Zelle übernehmen. Bereits 2010 konnten wir zeigen, dass bakterielle regulatorische Fe-S Proteine sowie deren Orthologe in Bakteriophagen (Viren die Bakterien infizieren), essentielle Bestandeile bakterieller Virulenz und somit interessante Ziele für zukünftige Antibiotika sind. Derzeit fokussieren wir auf Schlüsselproteine, die Fe-S-Kluster in ihren Zielproteinen aufbauen, wie z.B. die Cystein-Desulfurase IscS, deren Tertierstruktur wir entschlüsseln konnten sowie auf Fe-S Proteine der bakteriellen Atmungskette. Hier konnten wir über Hochdurchsatzmethoden ein potentes Benzimidazol identifizieren, das Fe-S haltige Proteinkluster der mykobakteriellen Atmungskette (Cytochrom B) hemmt und dadurch multiresistente Erreger abtötet.

Kooperationspartner

  • Professor Stewart Cole, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)
  • Leibniz Institut für Molekulare Pharmakologie, Berlin
  • Leibniz Zentrum Borstel
  • Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS)
  • Prof. Hand Dieter Arndt, Institut für Organische Chemie, Universität Jena
  • MERCK

Team

Postdoktoranden
Dr. Anna Schüller
Dr. Isabelle Suárez

Doktoranden
Jessica Gräb
Fynn Schreiber

Technische Assistentinnen
Sandra Winter
Edeltraut von Gumpel

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