Labor für Tumorgenetik und Immunologie

Das Labor für Tumorgenetik und Immunologie ist ein Forschungslabor der molekularen Tumor-Immunologie mit besonderem Schwerpunkt in der Entwicklung immuntherapeutischer Strategien zur Behandlung von Tumoren und für die Translation dieser Strategie in die klinische Erprobung.

Ziel unserer Arbeiten ist die Steigerung der Effizienz, Verträglichkeit und Nachhaltigkeit der adoptiven Immuntherapie von Tumoren.

Zur Person

Kurzbiografie

Professor Abken ist Facharzt für Biochemie und hat seit Juli 1993 die C3-Professur für Tumorgenetik inne und ist seitdem Mitglied der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln. Er ist zugleich Mitglied des Zentrums für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) und leitet das Labor für Tumorgenetik und Immunologie sowie die Central Cell Sorting Facilities des ZMMK.

Professor Abken studierte von 1977 - 1983 an der Universität Essen Medizin, promovierte mit einer molekular- und zellbiologischen Arbeit am dortigen Institut für Molekularbiologie, war anschließend Post-Doc am Institut für Zellbiologie der Universität Essen (Direktor: Prof. M. F. Rajewsky), ab 1987 Arbeitsgruppenleiter am Institut für Genetik (Direktor: Prof. K. Willecke) der mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Bonn und erhielt dort 1993 die venia legendi für Genetik und Immunologie.

Professor Abken hat die Weiterbildungsermächtigung für das Fachgebiet Biochemie inne. In seiner Arbeitsgruppe können bei entsprechender Eignung und Tätigkeit bis zu 30 Monate als Facharztausbildung im Gebiet Biochemie geleistet werden.
Professor Abken ist Mitglied in zahlreichen nationalen und internationalen Fachgesellschaften. Er ist weiterhin als Gutachter für Fachzeitschriften, Förderorganisationen und akademische Institutionen des In- und Auslandes tätig. Er ist weiterhin leitendes Mitglied in dem Europäischen Consortium ATTACK sowie ATTRACT.

Forschungsschwerpunkte

Tumorerkrankungen lassen sich dauerhaft nur mit Unterstützung des Immunsystems heilen. Auf der Grundlage dieser Erkenntnis entwickelt die Arbeitsgruppe Strategien, Komponenten des Immunsystems spezifisch, effektiv und nachhaltig gegen Tumore zu aktivieren.

Es werden zwei komplementäre Konzepte verfolgt:

  • Modifizierte Immun-Zellen mit gerichteter Spezifität
    Immunologischen Effektorzellen (bevorzugt T-Zellen, aber auch NK-Zellen u.a.) werden in vitro mit einer definierten Spezifität ausgestattet, so dass die Zellen nach adoptivem Transfer Tumorzellen im Gewebe aufspüren und lysieren können. Die Spezifität der Effektorzellen wird durch Expression eines rekombinanten Rezeptor-Moleküls (Immunrezeptor, chimeric antigen receptor) erzeugt, der mit Hilfe einer Antikörper-Bindedomäne an ein Oberflächen-Antigen der Tumorzelle bindet und nach Bindung die Effektor-Zelle aktiviert. Die Arbeitsgruppe war wesentlich daran beteiligt, die Immunrezeptoren für therapeutische Zwecke zu optimieren und die molekularen Regeln des modularen Aufbaus derartiger Signal-Rezeptoren  aufzuklären. Mit Hilfe der Deutschen Krebshilfe werden derzeitig die experimentellen wie logistischen Voraussetzungen für die klinische Erprobung des Konzepts geschaffen. Zugleich stellen rekombinante Immunrezeptoren ein hervorragendes Werkzeug dar, um Prozesse der Antigen-vermittelten T-Zell Aktivierung, dessen Modulation und Repression zu studieren.

  • Lokale Immunaktivierung
    In der näheren Umgebung des Tumors herrscht eine Immunsuppression, die eine erfolgreiche anti-Tumor Immunreaktion verhindert. Es werden Prozesse der Tumor-vermittelten Immunsuppression im Detail untersucht, um therapeutische Strategien zu entwickeln, die Immunsuppression zu durchbrechen. Die lokale Akkumulation geeigneter Zytokine mit Hilfe von Fusionsproteinen zur Aktivierung von immunologischen Effektorzellen ist dabei eine vielversprechende Strategie.

Die Arbeitsgruppe ist international führend auf dem Gebiet der T-Zell gestützten Immuntherapie und hatte in den letzten Jahren mehrere Wissenschaftler aus dem Ausland zu Gast. In zahlreichen internationalen Kooperationen wird die Strategie bis zur klinischen Erprobung entwickelt und stetig verbessert.

Die wissenschaftlichen Arbeiten von Prof. Abken werden gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Deutschen Krebshilfe, Wilhelm Sander-Stiftung, der Deutschen José Carreras-Leukämie-Stiftung, der Europäischen Union, dem Zentrum für Molekulare Medizin Köln, und dem Fortune Programm der Medizinischen Fakultät Köln.

Innovative Strategien der adoptiven Immuntherapie von Tumorerkrankungen

Die adoptive Immuntherapie hat das Ziel, Tumor-Zellen im Patienten durch Applikation von Immunzellen aufzuspüren und zu eliminieren. Dabei verfolgen wir einen neueren Ansatz, der darauf beruht, zytotoxischen T-Zellen des Patienten eine definierte Spezifität für den Tumor zu verleihen. Dieses geschieht durch Expression eines rekombinanten Rezeptor-Moleküls (Immunrezeptor, chimeric antigen receptor CAR), dessen extrazelluläre Domäne von einem Antikörper abgeleitet ist und an ein definiertes Ziel-Antigen auf Tumor-Zellen bindet und dessen intrazelluläre Domäne das Signal für die T-Zell Aktivierung vermittelt. Eine so modifizierte T-Zelle wird durch Bindung an das Ziel-Antigen aktiviert, sezerniert Zytokine und vermittelt die Lyse der Antigen-tragenden Tumorzellen. Um Tumor-Zellen zu erkennen, verwenden wir Bindungsspezifitäten für ein sog. „Tumor-assoziiertes Antigen“, das auf der Oberfläche von Tumoren besonders hoch exprimiert wird, jedoch als „Selbst“-Antigen auch auf gesunden Zellen zu finden ist.

Wir generierten in den letzen Jahren eine Vielzahl derartiger Immunrezeptoren, verbesserten deren Design, exprimierten sie in zytotoxischen T-Zellen gesunder Spender und von Tumorpatienten und wiesen die anti-Tumor Aktivität derartig modifizierter T-Zellen in prä-klinischen Modellen nach.

Unsere derzeitigen Arbeiten konzentrieren sich auf folgende Fragen:

  • Wie kann das Design des Immunrezeptors für die Aktivierung von T-Zellen und anderen Immunzellen weiter optimiert werden?
  • Kann die Immuntoleranz des Patienten gegenüber seinem Tumor durch Immunrezeptor modifizierte T-Zellen langfristig durchbrochen werden? Kann dem Patienten ein immunologisches Gedächtnis zur Erkennung seines Tumors verliehen werden?
  • Wie kann die Immunsuppression im Tumor überwunden werden?
  • Welche Tumor-Zellen müssen eliminiert werden, um eine Tumorerkrankung erfolgreich und langfristig zu bekämpfen?
  • Wie können wir die Sicherheit des immuntherapeutischen Ansatzes verbessern und mögliche unerwünschte Immunantworten frühzeitig erkennen und unterdrücken?

Wir haben humane und murine Immunrezeptoren gegen eine Vielzahl von Antigenen entwickelt und charakterisiert, u.a. gegen Lymphome, Leukämien, gastrointestinale Tumore, und gegen das Melanom, sowie gegen Virus infizierte Zellen. Außerdem stehen uns transgene Maus-Stämme und klinik-nahe Tumormodelle in der Maus zur Verfügung, um das immuntherapeutische Konzept umfassend bearbeiten zu können.

Durch unsere experimentellen Ergebnisse und durch die enge Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen im In- und Ausland haben wir die Voraussetzungen geschaffen, das Konzept für die Behandlung von Tumoren klinisch zu erproben. Mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe bereiten wir derzeitig eine klinische Studie zur adoptiven Immuntherapie des kutanen Lymphoms vor.

Zellsortierung

Das Labor für Tumorgenetik stellt die "Cell Sorting Core Facility" (CSCF) des Zentrums für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) mit besonderer Expertise in der präparativen Sortierung kleiner Zellpopulationen des Immunsystems.

Europäisches Consortium

Die Arbeitgsgruppe hat leitende Funktionen im Europäischen Consortium ATTACK „Adoptive engineered T-cell Targeting to Activate Cancer Killing„ sowie in dem Marie Curie ATTRACT „Advanced Teaching and TRaining for Adoptive Cell Therapy„ Programm.

Fördermittel
Kooperationen

Dr. P. Adams, UCLA, Los Angeles
Prof. T. Blankenstein, Max Delbrück Centrum, Berlin
Prof. K. Chichutek, Paul Ehrlich Institut, Langen
Dr. R. Debets, Erasmus MC, Rotterdam
Prof. Z. Eshhar, Weizmann Institute of Science, Rehovot
Prof. S. Ferrone, Univ. Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh
Prof. R. Hawkins, Dr. D. Gilham, Patterson Institute, Manchester
Prof. R. Kiessling, Karolinska, Uppsala
Prof. D. v. Laer, Institut für Mikrobiologie, Insbruck
Prof. I. Schmidt-Wolf, Universität Bonn
Prof. T. Schumacher, NCI, Amsterdam
Prof. B. Seliger, Universität Halle-Wittenberg
Prof. H. Stauss, UCL London
Prof. W. Uckert, Max Delbrück Centrum, Berlin

Das Team

Dr. rer. nat. Markus Chmielewski
Danuta Chrobok, BTA
Lisa Hannappel, M.Sc.
Petra Hofmann, MTA
Dorottya Horváth, M.Sc.
Dr. rer. nat. Astrid Holzinger, Apothekerin
Dr. Andreas Hombach
Birgit Hops, BTA
Dr. rer. nat. Johannes Kühle
Jennifer Makalowski, M.Sc.
Viktoria Nagy, Diplom-Biologin
Dr. rer. nat. Gunter Rappl
Nicole Riet, BTA


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