COVID-19 Forschung innerhalb der TRU-ID

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Schwerpunkt I: Einfluss des angeborenen Immunsystems auf SARS-CoV-2 Pathogenese und Immunisierung

Während die meisten Patientinnen und Patienten, die SARS-CoV-2 ausgesetzt sind, die Virusreplikation unter Kontrolle bekommen und nur leichte Symptome zeigen, treten bei einigen COVID-19-Infektionen schwere Komplikationen auf, die durch eine Hyperinflammation (überschießende Entzündungsreaktion) gekennzeichnet sind. Wie genau das SARS-CoV-2-Spike-Protein (S-Protein) oder SARS-CoV2 mRNA-Impfstoffe die angeborenen Immunzellen zur Bildung einer antigenspezifischen adaptiven Immunität anregen, war lange Zeit unbekannt. In kürzlich publizierten Arbeiten (Theobald et al., EMBO MM 2021; Theobald et al., EMBO MM 2022) konnten wir zeigen, dass sowohl die SARS-CoV-2-Infektion als auch die SARS-CoV2 mRNA-Impfung in humanen Makrophagen einen Proteinkomplex aktiviert, der an der Einleitung von Entzündungsreaktionen beteiligt ist (NLRP3-Inflammasom). Darüber hinaus haben wir die Kinase SYK als regulatorischen Knoten identifiziert, die die Spike-Protein-spezifischen T-Zell-Reaktionen moduliert. Wir konnten auch zeigen, dass nach der Impfung das Priming von Makrophagen durch eine wiederholte Antigenexposition verstärkt werden. Darauf basierend können nun Prime-Boost-Konzepte entwickelt, bei denen Inflammasome gezielt aktiviert werden, um den Crosstalk zwischen angeborenem und adaptiven Immunsystem zu verstärken. In weitergehenden Studien möchten wir systematisch den Einfluss der angeborenen Immunsystems auf die Qualität und Stärke der langlebigen antiviralen Immunität bestimmen. Die Daten werden zu einem besseren Verständnis der oft überschießenden Entzündungsreaktion bei COVID-19 beitragen. Zudem können sie für die Entwicklung zukünftiger Impfstoffe und Impfschemata gegen SARS-CoV-2 und andere virale Erreger von großer Bedeutung sein.  

Schwerpunkt II: Post-COVID-Syndrom

Das Post-COVID-Syndrom (PCS) umfasst vielfältige Symptome, die sämtliche Organsysteme betreffen können (z.B. krankhafte Erschöpfung (Fatigue) und Dyspnoe, Kopfschmerzen, Brust- und Gelenkschmerzen, Husten, neurologischen Symptomen, Depressionen, Belastungsintoleranz und Aktivitätseinschränkungen), die bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen und Patienten nach einer SARS-CoV-2-Infektion beobachtet werden. Diesen vielfältigen Organmanifestationen der SARS-CoV-2-bedingten Störungen liegt der breite Tropismus des Virus zugrunde, welcher durch die Verteilung des Virus-Rezeptors definiert ist. Der Eintritt des SARS-CoV-2 beginnt mit der Bindung an den Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (ACE2)-Rezeptors, der im menschlichen Körper in vielen Geweben vorhanden ist. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass eine Dysregulation des angeborenen und des adaptiven Immunsystems zu PCS beiträgt. Möglicherweise führen auch in der Folge persistierende Virusbestandteile zu einer anhaltenden Inflammation, die schließlich zu einem PCS führen kann.

Im Rahmen unseres Forschungskonsortiums wollen wir die genaue Natur und die zugrundeliegenden Auslöser für diese Immunstörungen entschlüsseln. Dazu werden wir unsere große, gut definierte PCS-Patientenkohorte und modernste Methoden nutzen, um die langlebige Reprogrammierung von blut- und gewebeassoziierten Immunzellen nachzuweisen. Zudem werden wird die Rolle des Darm-assoziierten Lymphgewebes (gut associated lymphatic tissue GALT) als potenzielles SARS-CoV-2-Reservoir bei PCS untersucht. Unsere Ergebnisse werden unser Verständnis dieser neuartigen Krankheit umfassend verbessern, um therapeutische Ansätze für PCS zu identifizieren. Darüber hinaus wollen wir dringend benötigte Biomarker definieren, die für die Prävention, Vorhersage und Erkennung von PCS erforderlich sind. Dieses Projekt ist Teil eines vom BMBF geförderten Konsortiums (AG Lehmann/ Rybniker) in Kooperation mit dem Institut für Biochemie der Uni Köln (Henning Walczak) und dem Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns (Peter Tessarz).

Die Arbeit wird in enger Zusammenarbeit mit der interdisziplinären Post-COVID-Sprechstunde durchgeführt.

Schwerpunkt III: Auswertung klinischer Parameter zur SARS-CoV-2 Immunität

Unsere Labore sind Teil eines wissenschaftlichen Netzwerks zur Bestimmung und Nutzung von SARS-CoV-2 Immunität (COVIM) im Rahmen des bundesweiten Netzwerks Universitätsmedizin (NUM). Ziel ist es, die Art und Dauer der schützenden Immunität nach Infektion oder Impfung gegen SARS-CoV-2 zu untersuchen und systematisch zusammenzuführen und auszuwerten. Dazu wurde das deutschlandweite Verbundprojekt COVIM konzipiert, um die Expertisen und Daten vieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus unterschiedlichen Disziplinen, wie Immunologie, Virologie, klinische Infektiologie, Pneumologie und Mikrobiologie zu bündeln. Das Projekt soll somit erforschen, welche Personengruppen wodurch und wie lange vor einer SARS-CoV-2 Infektion immunologisch geschützt sind.