Non-Hodgkin Lymphome - DSHNHL 2009-1/ OPTIMAL>60

Prüfplancode ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
DSHNHL 2009-1 2010-019587-36 NCT01478542

Verbesserung der Therapieergebnisse und Verminderung der Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit CD20+ aggressiven B-Zell-Lymphomen durch eine optimierte Gabe des monoklonalen Antikörpers Rituximab, Ersatz von konventionellem durch liposomales Vincristin und FDG-PET basierter Therapiereduktion.

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

"OPTIMAL>60 Less Favourable": Patienten mit weniger günstiger Prognose:

  1. ob das progressionsfreie Überleben (PFS) durch Ersatz des konventionellen mit liposomalem Vincristin verbessert werden kann; 
  2. ob das PFS durch 12 optimierte Gaben Rituximab statt 8 zweiwöchiger Gaben verbessert werden kann.

"OPTIMAL>60 Favourable": Patienten mit günstiger Prognose:

  1. Vergleich der Neurotoxizität von konventionellem und liposomalem Vincristin;
  2. Bestimmung des PFS unter Reduktion der Therapie im Falle eines negativen FDG-PET nach 4xR-CHOP/CHLIP-14 (PET-4) und Vergleich mit der entsprechenden Patienten-population in RICOVER-60.

Sekundäre Prüfziele

"OPTIMAL>60 Favourable" und "OPTIMAL>60 Less Favourable":

  1. Vergleich der prognostischen Wertigkeit des prätherapeutischen FDG-PET (PET-0) mit der konventionellen Bildgebung (CT/MRT)
  2. Untersuchung der prognostischen Wertigkeit verschiedener aus FDG-PET-Bildern abgeleiteter Biomarker für die Lymphomlast (SUV, SUR, MTV, TLG, TLGSUR).
  3. Vergleich der FDG-PET-basierten indvidualisierten Therapiestrategie in der OPTIMAL-Studie mit der fixen (prädefinierten) Therapiestrategie in RICOVER-60
  4. Bestimmung der Vincristin-assoziierten Toxizitäten (nur „OPTIMAL>60 Less Favourable“, da bei favourable Patienten primäres Studienziel) und sonstigen Toxizitäten (alle Patienten).
  5. Bestimmung des therapeutischen Stellenwerts einer Vitamin-D-Substitution durch Vergleich der Patienten ohne Vitamin-D-Substitution mit den Patienten mit Vitamin-D-Substitution.
  6. Vergleich der Vincristin-assoziierten Toxizitäten vor und nach Amendment #4.
  7. Vergleich der CNS-Events vor und nach Amendment #4.
  8. Vergleich der Cheson-, Lugano- und Recil-Response Kriterien.
  9. Untersuchung der Rolle des (metabolischen) Tumorvolumens, um die Hypothese, dass die optimierte Gabe von Rituximab das Outcome der Patienten mit hohem (metabolischen) Tumorvolumen mehr verbessert als das von Patienten mit niedrigem MTV, zu bestätigen oder zu widerlegen und um den Ersatz von konventionellem durch liposomales Vincristin zu analysieren.
  10. Untersuchung des prognostischen Wertes des ECOG vor und nach der Prephase.
  11. Untersuchung des prognostischen Wertes verschiedener referenzpatholo-gischer Biomarker.
  12. Untersuchung des prognostischen Wertes der ctDNA.

"OPTIMAL>60 Favourable":

  1. Prüfung, ob 2 zusätzliche Chemotherapiezyklen CHOP/CHLIP-14 plus eine „involved-node“ Strahlentherapie die angenommene schlechtere Prognose der Patienten mit einem nach 4xR-CHOP/CHLIP-14 positiven PET im Vergleich zur Prognose von Patienten mit einem negativen PET kompensieren können. Vergleich der PET positiven Patienten, die zusätzlich 2x R-CHOP-14 plus Strahlentherapie erhalten mit den PET positiven Patienten, die diese zusätzliche Therapie nicht erhalten.

 "OPTIMAL>60 Less Favourable":

  1. Prüfung ob eine Strahlentherapie die angenommene schlechtere Prognose der Patienten mit einem nach Chemotherapie PET-positiven Bulk im Vergleich zu Patienten mit einem PET-negativen Bulk kompensieren kann sowie
  2. Vergleich der Therapieergebnisse der Patienten mit einem posttherapeutisch positiven PET, die eine Strahlentherapie erhalten, mit den Patienten mit einem posttherapeutisch positiven PET, die keine Strahlentherapie erhalten.

Änderungen durch Amendment #4

  • Prospektiver Vergleich von „Cheson“-, Lugano- und RECIL-Kriterien
  • Prospektive Evaluierung der Rolle des metabolischen Tumorvolumens auf die Verbesserung des Therapieoutcomes im optimierten Rituximab-Therapieschemata und/oder durch Ersatz des konventionellen durch liposomales Vincristin.
  • Evaluierung der Strahlentherapie in PET-positiven Patienten in Vergleich zu den PET-negativen Patienten und in Vergleich zu PET-positiven Patienten, die eine Bestrahlungstherapie erhielten und die, die keine erhielten.
  • Evaluierung der prognostischen Wichtigkeit von Performance Status ECOG vor und nach der Vorphasenbehandlung.
  • Zusätzliche prospektive Evaluierung der Referenzpathologie-Biomarker.
  • Evaluierung des prognostischen Wertes der „circulating tumor DNA“ (ctDNA)

Diagnose

Aggressives CD20+ B-NHL,Non-Hodgkin Lymphome,Non-Hodgkin Lymphome: B-Zell Lymphome,Non-Hodgkin Lymphome: Diffus großzellige Lymphome

Patienten mit unbehandeltem aggressiven CD20+B-Zell-Lymphom im Alter von 61 bis 80 Jahren in den Stadien I-IV nach Ann Arbor und unabhängig vom Risikofaktor nach dem International Prognostic Index (IPI) ohne wesentliche Begleiterkrankungen.

Patientenmerkmale

Alter

61 - 80

Einschlusskriterien

  1. Alter: 61-80 Jahre
  2. Alle Risikogruppen (IPI 1-5)
  3. Histologie: Diagnose eines aggressiven CD20+B-NHL, bestätigt durch eine Lymphkotenbiopsie oder einer ausreichend extensiven Biopsie eines Extranodalbefalls, sofern kein Lymphknotenbefall vorliegt. Es ist möglich die folgenden Entitäten, definiert durch die neue WHO Klassifikation von 2008, in dieser Studie zu behandeln:

    • follikuläres Lymphom Grad IIIb
    • DLBCL, nicht weiter spezifiziert (NOS); morphologische Varianten: zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch; seltene morphologische Varianten
    • DLBCL Subtypen/Entitäten: T-Zell/Histiozyten-reiches großzelliges B-Zell Lymphom, primär kutanes DLBCL, leg type, EBV-positives DLBCL der Älteren
    • DLBCL assoziert mit chronischer Entzündung
    • primär mediastinal (thymisch) großzelliges B-Zell Lymphom
    • intravaskuläres großzelliges B-Zell Lymphom
    • ALK-positives großzelliges B-Zell Lymphom
    • plasmoblastisches Lymphom
    • primäres Erguß-Lymphom
    • sekundär oder simultan hochmalignes B-Zell-Lymphom
    • B-Zell Lymphom, unklassifizierbar, mit intermedialem Merkmal zwischen diffus großzelligem B-Zell Lymphom und Burkitt Lymphom
    • B-Zell Lymphom, unklassifizierbar, mit intermedialem Merkmal zwischen diffus großzelligem B-Zell Lymphom und Hodgkin Lymphom

  4. Performance Status ECOG 0 – 2 nach der Vorphasenbehandlung. 

 

Wichtige Änderung durch Amendment #2 des Protokolls

Patienten mit lokalisierten Hauttumoren - außer Melanomen und In-Situ-Karzinomen jeglichen Zellursprungs in den letzten 5 Jahren - können eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien

  1. Bereits initiierte Lymphomtherapy (ausgenommen ist die Vorphasenbehandlung cf.8.7.2)
  2. Schwerwiegende Begleiterkrankung oder geminderte Organfunktion (ausgenommen aufgrund eines Lymphombefalls), im Besonderen:

    • Herz: Angina Pectoris CCS >2, Herzinsuffizienz z.B. NYHA >2, und/oder EF <50% oder FS<25% in nuklearmedizinischer Untersuchung/ Echokardiographie
    • Lungen: Bei Verdacht auf respiratorischen Problemen wird der Patient ausgeschlossen, sofern der Lungenfuktionstest FeV1 <50% aufzeigt, oder eine Diffusionskapazität <50% vorliegt
    • Nieren: Kreatinin >2 mal über dem oberen Referenzbereich
    • Leber: Bilirubin >2 mal über dem oberen Referenzbereich, Aspartat-Transaminase (AST, SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT, SGPT) >3 mal über dem institutionellen oberen Referenzbereich
    • unkontrollierbarer Diabetes Mellitus (Vorphasenbehandlung mit Predniso[lo]n!)

  3. Thrombozyten <75 000/mm3, Leukozyten <2500/mm3 (sofern nicht aufgrund des Lymphoms)
  4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikation
  5. Bekannter positiver HIV-Status
  6. Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der immunologischen Abwehr
  7. Patienten mit Verstopfung und drohendem Darmverschluss
  8. Chronische aktive Hepatitis
  9. Mangelnde Patienten Compliance
  10. Gleichzeitige Teilnahme an anderen Therapiestudien oder an anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 6 Monate
  11. Frühere Chemo- oder Radiotherapie, Langzeitgebrauch von Korticosteroiden oder antineoplastischen Medikamenten aufgrund früherer Erkrankungen
  12. Andere gleichzeitige Tumorerkrankung und/oder Tumorerkrankung innerhalb der letzen 5 Jahre (außer lokalisierte Hauttumoren (außer Melanom) und außer in situ Karzinomen anderen Ursprungs)
  13. ZNS Beteiligung des Lymphoms (intrazerebral, meningeal, intraspinal) oder primäres ZNS Lymphom
  14. Anhaltende Neuropathie Grad ≥2 (NCI CTC-AE v4.03) (außer aufgrund des Lymphoms)
  15. Anhaltende, aktive neurologische Erkrankungen Grad >2 einschließlich demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth Syndroms, erworbene demyelinisierende Erkrankung, oder ein anderer demyelinisierender Zustand
  16. Schwangerschaft, stillende Frauen
  17. Aktive schwere Infektionen, die nicht durch orale und/oder intravenöse Antibiotika oder anti-fungale Arzneien kontrolliert werden können
  18. Jeder medizinische Zustand, der den Patienten nach Auffassung des Prüfers einem unakzeptablen hohen Toxizitätsrisiko aussetzt.
  19. MALT Lymphome
  20. Nichtübereinstimmung mit den Auswahlkriterien
  21. Personen, die nicht in der Lage sind, die Auswirkungen, Bedeutung, Risiken und Konsequenzen der Studie zu verstehen (Einschließlich sprachlicher Barrieren)
  22. Personen, die der Übertragung ihrer pseudonymisierten Daten nicht zustimmen
  23. Personen, die zum Sponsor oder Prüfer in einem Abhängigkeitsverhältnis stehen
  24. Personen aus besonders geschützten Gruppen.

In Zweifelsfällen sollten ergänzende Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Lungenfunktion, Kreatininwert). Dies gilt insbesondere für Patienten im Alter >75 Jahren.

 

Patienten mit ZNS Lymphomen sollten in eine der laufenden prospektiven Studien der Deutschen Studiengruppe PCNSL eingebracht werden.


Patienten mit lymphoblastischen Lymphomen sollten an die deutsche multizenterische ALL Studie weiterverwiesen werden.


Patienten mit MALT Lymphomen sollten an die Deutsche Gastrointestinale Studiengruppe verwiesen werden.

 

Wichtige Änderung durch Amendment #2 des Protokolls

Patienten mit lokalisierten Hauttumoren - außer Melanomen und In-Situ-Karzinomen jeglichen Zellursprungs in den letzten 5 Jahren - können eingeschlossen werden.

Studiendesign

Multizentrisch,Open Label,Phase III,Prospektiv,Randomisiert,Sechsarmig

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. Kai Hübel

Prüfzentren

Köln

Klinik I für Innere Medizin

Studienbüro

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. Kai Hübel

Stellvertretender Prüfer

  • Prof. Dr. med. Peter Borchmann
  • Priv.-Doz. Dr. med. Bastian von Tresckow

Studienkontakt im Prüfzentrum

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