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Forschung
Informationen

Chronische lymphatische Leukämien - CLL-RT1 (1. und 2. Kohorte)

PrüfplancodeISRCTNEudraCTClinicaltrials.govDRKS
CLL-RT12018-002492-17

Eine prospektive, unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Zanubrutinib (BGB-3111), einem BTK Inhibitor in Kombination mit Tislelizumab (BGB-A317), einem PD-1 Inhibitor, mit und ohne Sonrotoclax (BGB-11417), einem BCL2-Inhibitor, zur Behandlung von Patienten mit Richter Transformation (CLL-RT1-Studie der GCLLSG)

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

Primäres Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Tislelizumab und Zanubrutinib bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation in DLBCL zu beurteilen (Kohorte 1)

  • Gesamtansprechrate (Overall response rate; ORR) nach der Induktionstherapie
    (nach 6 Zyklen) gemäß der überarbeiteten Lugano Klassifikation (Cheson et al, 2016)
    • Komplette Remission (CR)
    • Partielle Remission (PR)

Sekundäre Prüfziele

Das sekundären Prüfziele sind

  • die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus Tlislelizumab und Zanabrutinib mit Sonrotoclax bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation in ein DLBCL zu beurteilen (Korhorte 2)
  • die Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Tlislelizumab und Zanabrutinib mit oder ohne Sonrotoclax bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation in ein DLBCL zu beurteilen (Kohorte 1 und 2)

Diagnose

  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Patienten mit unbehandelter Richter Transformation oder Patienten, die bereits auf maximal eine RT-Therapie angesprochen haben.

Patientenmerkmale

Alter

18 - 99

Einschlusskriterien

  • Bestätigte CLL-Diagnose gemäß den iwCLL Kriterien (Hallek M, et al., Blood 2018) [13]
  • Bestätigte histopathologische Diagnose der RT 
  • Ausreichende Nierenfunktion mit einer KreatininClearance ≥ 30ml/Min (errechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel oder direkt gemessen im 24-Stunden Sammelurin)
  • NEU: Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch:
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, außer bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung, bei denen der ANC ≥ 500/mm3 sein muss
    • Thrombozyten ≥ 75.000/mm3, außer bei Patienten mit  Knochenmarkbeteiligung, bei denen die Thrombozytenzahl ≥ 30.000/mm3 sein muss
  • Ausreichende Leberfunktion mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2x, AST/ALT ≤ 2.5x Wert des lokalen Normalwertes, sofern nicht direkt auf die CLL oder einen Morbus Meulengracht (Gilbert’s Syndrome) zurückzuführen. In diesem Fall ist ein Gesamtbilirubin ≤ 4x und AST/ALT ≤ 5x Wert des lokalen Normalwertes erforderlich.
  • Serologischer Ausschluss einer Hepatitis-B (d.h. HBsAg negativ und Anti-HBc negativ; Patienten mit positivem Anti-HBc können an der Studie teilnehmen, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist und 2monatlich bis zwei Monate nach der letzten Zanubrutinibgabe kontrolliert wird), des Weiteren negative Untersuchung auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIVTest innerhalb von 6 Wochen vor der StudienRegistrierung
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • ECOG Performance Status 0 bis 2, Patienten mit einem ECOG = 3 dürfen teilnehmen, wenn dieser durch die CLL selbst erklärt ist (z.B. aufgrund von einer Anämie und B-Symptomen)
  • Lebenserwartung ≥ 6 Monate 
  • Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen Einwilligung zur Studienteilnahme und zur Durchführung der erforderlichen Studienvisiten und anderer Protokollanforderungen

Ausschlusskriterien

  • Patienten, die nicht auf eine Erstlinientherapie der RT angesprochen haben. (z.B. primär progressive Patienten) (in Fällen, in denen eine Behandlung dringend erforderlich ist, kann eine Vorbehandlung mit Vincristin (bis zu 2 mg iv) oder Cyclophosphamid (bis zu 200 mg2 täglich für maximal 3 Tage) nach Ermessen des behandelnden Arztes vor Aufnahme oder Beginn der Studie erfolgen) 
  • Patienten, die bereits mehr als eine Vortherapie erhalten haben
  • Allogene Stammzellentransplantation innerhalb der letzten 100 Tage vor Therapiestart oder Anzeichen einer aktiven GVHD nach einer allogenen Stammzellentransplantation zu jeder Zeit.
  • Patienten mit einer bestätigten PML
  • Unkontrollierte Autoimmunreaktionen
  • Andere maligne Erkrankungen neben der CLL, die einer systemischen Behandlung bedürfen
  • Aktive Infektionen, die einer systemischen Behandlung bedürfen
  • Das Vorliegen jeglicher Komorbidität oder anderer Beeinträchtigungen des Organsystems mit einem CIRS (cummulative illness rating scale) Wert von 4, mit Ausnahme des Augen-, Ohren-, Nasen-, Rachen oder Kehlkopforgansystems oder einer anderen lebensbedrohlichen Erkrankung, eines medizinischen Zustandes oder einer Organfehlfunktion, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Absorption bzw. Verstoffwechselung der Studienmedikation beeinträchtigen könnte
  • Die Notwendigkeit einer Therapie mit starken CYP3A4 Inhibitoren/Antagonisten
  • Notwendigkeit der Behandlung mit phenprocoumon oder anderen Vitamin K Antagonisten.
  • NEU: Bekannte aktive HIV-Infektion oder serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt, wie folgt:
    • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit HBcAb, aber ohne HBsAg, sind teilnahmeberechtigt, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (< 20 IE) und wenn sie bereit sind, sich alle 4 Wochen auf
      alle 4 Wochen auf eine HBV-Reaktivierung zu überwachen.
    • Vorhandensein von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern. Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-RNA nicht nachweisbar ist.
  • Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Jede unkontrollierte oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening 
    • New York Heart Association class III or IV congestive heart failure
    • History of clinically significant arrhythmias (eg, sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes) 
  • Schwere Blutungsstörung in der Vorgeschichte wie Hämophilie A, Hämophilie B, von Willebrand oder spontane Blutungen in der Vorgeschichte, die eine Bluttransfusion oder andere medizinische.
  • Anamnese eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Schwere oder schwächende Lungenerkrankung
  • Unfähigkeit, die Kapseln zu schlucken, oder Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, wie Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder des Dünndarms, bariatrisch-chirurgische Eingriffe, symptomatische entzündliche Darmerkrankungen oder teilweiser oder vollständiger  Darmverschluss
  • Einnahme anderer Prüfsubstanzen, wie zum Beispiel monoclonale Antikörper oder andere experimentelle Substanzen innerhalb klinischer Studien, die die Studienmedikation innerhalb von Tagen vor StudieRegistrierung beeinflussen könnten (oder 5x die Halbwertzeit [t1/2] des Wirkstoffes, je nach dem was länger ist. 
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tislelizumab, Zanubrutinib oder einem der Inhaltsstoffe
  • Schwangere Frauen und stillende Mütter (ein negativer Schwangerschaftstest wird innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn von allen gebärfähigen Frauen benötigt) 
  • Zeugungsfähige Männer und Frauen, es sei denn: a. chirurgisch sterilisiert oder ≥ 2 Jahre nach Einsetzen der Menopause oder b. fähig und bereit, zwei Verhütungsmethoden während der Studienbehandlung und bis 12 Monate nach Ende der Studientherapie anzuwenden, darunter ein hocheffektives Verhütungsmittel (Pearl Index <1) und zusätzlich eine Barrieremethode
  • Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 28 Tagen vor Studien-Registrierung 
  • Rechtsunfähigkeit
  • Gefängnisinsassen oder Personen, die durch Aufsichtsbehörden oder eine Gerichtsbeschluss inhaftiert sind
  • Personen, die vom Sponsor oder Prüfer abhängig sind 
     

Studiendesign

Phase II, Multizentrisch, Prospektiv, Einarmig, Open Label

Dokumente (passwortgeschützt)

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Zuständigkeiten Gesamtstudie

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. med. Barbara Eichhorst

Prüfzentren

Köln

Klinik I für Innere Medizin

Studienbüro

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. Barbara Eichhorst

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Othman Al-Sawaf
  • Univ.-Prof. Dr. med. Michael Hallek

Studienkontakt im Prüfzentrum