Zur Bewertung der antiviralen Wirksamkeit von oralen VH4524184 haltigen Therapien im Vergleich zu DTG/3TC FDC oral Kontrollgruppe bei therapienaiven virämischen Erwachsenen mit HIV-1.

Zur weiteren Bewertung der antiviralen Wirksamkeit von oralen VH4524184-haltigen Therapien im Vergleich zur DTG/3TC-FDC-Kontrollgruppe

Zur Bewertung der immunologischen Wirkungen von oralen VH4524184 enthaltenden Therapien im Vergleich zur DTG/3TC FDC oralen Kontrollgruppe

Zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit oraler VH4524184
enthaltenden Therapien im Vergleich zur DTG/3TC FDC oralen Kontrollgruppe

Zur Beurteilung der PK von VH4524184 während der Behandlungsdauer

• HIV-1

1. Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein (oder älter, wenn dies aufgrund lokaler Vorschriften für Erwachsene erforderlich ist).
2. Screening-CD4+-T-Zellzahl ≥200 Zellen/μL.
3. Dokumentierte HIV-1-Infektion und Screening-Plasma-HIV-1-RNA von ≥1000
   Kopien/mL. Eine einmalige Wiederholung dieses Tests ist innerhalb eines einzelnen Screening-Zeitraums zulässig, um die Eignung zu bestimmen.
4. Behandlungsnaiv: Definiert als keine ARVs (in Kombination oder Monotherapie) erhalten nach der Diagnose einer HIV-1-Infektion. Die vorherige Anwendung einer oralen Präexpositionsprophylaxe oder einer oralen postexpositionsprophylaxe ist zulässig und erfüllt die Einschlusskriterien.
   (Hinweis: Die vorherige Anwendung von LA CAB ist ausschließend.)
5. Frankreich: Teilnehmer, die in Frankreich eingeschrieben sind, müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder dessen Leistungen beziehen.
6. Körpergewicht ≥50,0 kg (110 lbs) für Teilnehmer, die bei der Geburt als männlich zugeordnet wurden, und ≥45,0 kg (99 lbs) für Teilnehmer, die bei der Geburt als weiblich zugeordnet wurden. BMI im Bereich von 18,5 bis 35,5 kg/m² (einschließlich – gilt für Männer und Frauen). 

Alle Teilnehmer sollten über sicherere Sexualpraktiken beraten werden, einschließlich der Verwendung und
der Vorteile/Risiken wirksamer Barrieremethoden (z. B. Kondome für Männer) sowie über das Risiko einer HIV-Übertragung.
Hinweis: Die erforderliche Verwendung einer doppelten Verhütungsmethode für POCBP (Verwendung einer Barrieremethode, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kondome für Männer oder Kondome für Frauen, zusätzlich zu einer hochwirksamen nicht-hormonellen Verhütungsmethode, wie in Abschnitt 10.4.2 des Protokolls beschrieben)  sollte mit den spezifischen Vorschriften des jeweiligen Landes im Einklang stehen. 

7.   Für Teilnehmer, die bei der Geburt als männlich zugeordnet wurden, gibt es keine         Anforderungen hinsichtlich der Verhütung.

8.   Teilnehmerinnen, denen bei der Geburt das weibliche Geschlecht zugewiesen        wurde, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind und nicht stillen und eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• Sie sind PONCBP;
ODER
• POCBP ist und eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % (siehe Abschnitt 10.4.2) vor und während des Studienzeitraums sowie mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von VH4524184 plus FTC/TAF FDC oder bis zum Ende der Studie (wenn sie in der Kontrollgruppe sind und nie VH4524184 erhalten haben). Der Prüfer sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z. B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.
- Eine POCBP muss einen negativen, hochsensitiven Schwangerschaftstest beim
Screening (Serum) und am Tag 1 (Urin) vor der ersten Dosis der Studienintervention
vorweisen.
- Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. bei einem mehrdeutigen Ergebnis), ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serumschwangerschaftsergebnis positiv ist.
- Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der
Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko der Aufnahme einer Person mit einer frühzeitigen, unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

9.   Fähigkeit, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, einschließlich der Einhaltung der in der Einverständniserklärung aufgeführten und in diesem Protokoll genannten Anforderungen und Einschränkungen.

1. Teilnehmerinnen, die stillen oder während der Studie stillen möchten.
2. Teilnehmerinnen mit akuter HIV-Infektion, nachgewiesen durch akutes retrovirales Syndrom (z. B. Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit usw.) und/oder Nachweis einer kürzlich (innerhalb der letzten 3 Monate) dokumentierten Virämie ohne Antikörperproduktion und/oder Nachweis einer kürzlich (innerhalb der letzten 3 Monate) dokumentierten Serokonversion.

3. Jeglicher Nachweis einer aktiven Erkrankung im Stadium 3 gemäß CDC [CDC 2014], mit Ausnahme des kutanen Kaposi-Sarkoms, das während der Studie keine systemische Therapie erfordert. Historische CD4+-Zellzahlen von weniger als 200 Zellen/μl sind kein Ausschlusskriterium.
4. Instabile Lebererkrankung (definiert durch eines der folgenden Kriterien: Vorliegen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder persistierende Gelbsucht oder Zirrhose), bekannte Gallenwegsanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung
gemäß Beurteilung durch den Prüfer).
5. Bekannte Zirrhose in der Anamnese mit oder ohne virale Hepatitis-Koinfektion.
6. Teilnehmer mit HCV-Koinfektion werden von der Studie ausgeschlossen.
7. Personen, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, werden ausgeschlossen. Der Ausschluss wird anhand von Nachweisen einer HBV-Infektion auf der Grundlage der Ergebnisse der folgenden Tests auf HBsAg, HBcAb, HBsAb und HBV-DNA bestimmt:
a. Teilnehmer, die positiv auf HBsAg getestet wurden, werden ausgeschlossen.
b. Teilnehmer, die negativ auf HBsAb und negativ auf HBsAg, aber positiv auf
HBcAb getestet wurden, können auf der Grundlage der folgenden Kriterien ausgeschlossen werden. Zu berücksichtigen:
i. Ausschluss, wenn HBV-DNA nachgewiesen wird (entweder < LLOQ, > ULOQ ODER
numerischer Wert [d. h. zwischen LLOQ und ULOQ])
ii. Nicht ausgeschlossen, wenn HBV-DNA negativ ist, nicht nachgewiesen wird
Hinweis: Teilnehmer, die positiv auf HBcAb, negativ auf HBsAg und positiv auf
HBsAb (frühere und/oder aktuelle Nachweise, z. B. beim Screening) getestet wurden, gelten als immun gegen HBV und werden nicht ausgeschlossen.

9. Teilnehmer, bei denen beim Screening Syphilis diagnostiziert wurde (d. h. positiver Syphilis-Test), sollten gemäß den lokalen Richtlinien behandelt werden und können jederzeit in die Studie aufgenommen werden, unabhängig vom Stadium der Erkrankung. Bei hohen RPR- oder VDRL-Titern (d. h. ≥1:256) sollten die Prüfer eine Syphilis-Behandlung vor der Aufnahme in die Studie in Betracht ziehen, können die Teilnehmer jedoch 48 Stunden nach Beginn der Behandlung in die Studie aufnehmen.
10. Unkontrollierte Malignome sind ausgeschlossen, während Teilnehmer mit kontrollierten Malignomen nach Absprache zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor von ViiV Healthcare aufgenommen werden können.
11. Teilnehmer, die nach Einschätzung des Prüfers ein erhebliches Suizidrisiko darstellen. Die Vorgeschichte des Teilnehmers hinsichtlich suizidalem Verhalten und/oder Suizidgedanken (gemessen mit dem C-SSRS vor der Dosierung) sollte bei der Bewertung des Suizidrisikos berücksichtigt werden.
12. Vorbestehende körperliche oder psychische Erkrankungen (einschließlich Alkohol- oder Drogenmissbrauch), die nach Meinung des Prüfers (mit oder ohne psychiatrische Beurteilung) oder des medizinischen Monitors von ViiV Healthcare die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, den Dosierungsplan und/oder die Protokollbewertungen einzuhalten, oder die die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten.

13. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers oder des medizinischen Monitors von ViiV Healthcare die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die
Ausscheidung der Studieninterventionen beeinträchtigen oder den Teilnehmer daran hindern könnte, orale Medikamente einzunehmen.
14. Eine bereits bestehende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Beobachters von ViiV Healthcare die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts (z. B. gastroösophageale Refluxkrankheit, Magengeschwüre, Gastritis, entzündliche Darmerkrankungen) oder die Leber- und/oder Nierenfunktion beeinträchtigen könnte.
15. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert durch Anamnese/Nachweis einer kongestiven
Herzinsuffizienz, symptomatischer Arrhythmie, Angina pectoris/Ischämie, koronarer Bypass-Operation oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung.

16. Teilnehmer, die ein gemäß dem Protokoll verbotenes Medikament erhalten und nicht bereit oder in der Lage sind, auf ein alternatives Medikament umzusteigen.
17. Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente, deren Bestandteilen oder Arzneimitteln derselben Klasse in der Vorgeschichte oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfers oder des medizinischen Monitors von ViiV Healthcare eine Kontraindikation für ihre
Teilnahme darstellen.
18. Aktueller oder zu erwartender Bedarf an einer chronischen Antikoagulation, mit Ausnahme der Verwendung von niedrig dosiertem Acetylsalicylsäure (≤325 mg) oder erblichen Gerinnungs- und Thrombozytenstörungen wie Hämophilie oder Von-Willebrand-Krankheit.
19. Behandlung mit einem der folgenden Wirkstoffe innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening: Strahlentherapie,  zytotoxische Chemotherapeutika, systemische Immunsuppressiva.
20. Behandlung mit immunmodulierenden Wirkstoffen (wie systemischen Kortikosteroiden, Interleukinen, Interferonen) oder Wirkstoffen mit bekannter Anti-HIV-Wirkung (wie Hydroxyharnstoff oder Foscarnet) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1.
21. Behandlung mit einem HIV-1-Immuntherapeutikum innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
22. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat oder einem experimentellen Impfstoff innerhalb von entweder 28 Tagen, 5 Halbwertszeiten des Testmittels oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Testmittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienintervention.

23. Exposition gegenüber einem zugelassenen Impfstoff innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1.
24. Teilnehmer, die ein gemäß dem Protokoll verbotenes Medikament einnehmen und nicht bereit oder in der Lage sind, auf ein alternatives Medikament umzusteigen.

25. Aktuelle Teilnahme oder Teilnahme innerhalb der letzten 30 Tage vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung an einer anderen klinischen Studie, die eine experimentelle Intervention oder eine andere Art medizinischer Forschung beinhaltet.

26. Teilnehmer mit bekannten oder vermuteten virologischen Resistenzmutationen gemäß der Definition der Stanford HIV Drug Resistance Database gegenüber INSTIs oder NRTIs. Diese Feststellung basiert auf lokalen virologischen Resistenztests, entweder beim Screening oder innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening. Ein klinischer Virologe von ViiV Healthcare und/oder ein medizinischer Monitor von ViiV Healthcare überprüft die Eignung für dieses Kriterium vor Tag 1.
27. Kreatinin-Clearance (eGFR) von <60 ml/min/1,73 m² gemäß der rassenneutralen CKD-EPI-Methode [Delgado, 2021].
• Japan: Für japanische Teilnehmer, die an Standorten in Japan eingeschrieben sind, wird die eGFR unter Verwendung der auf Serumkreatinin basierenden japanischen eGFR-Schätzformel (JSN eGFRcr) berechnet, die von der Japanese Society of Nephrology empfohlen wird [Japanese Society of Nephrology, 2024].
28. ALT >3-facher ULN. Eine einmalige Wiederholung der ALT-Messung ist innerhalb eines einzelnen Screening-Zeitraums zulässig, um die Eignung zu bestimmen.

29. Jede Laboranomalie der Stufe 4 beim Screening, mit Ausnahme einer CPK-Anomalie der Stufe 4 und Lipidanomalien (z. B. Gesamtcholesterin, Triglyceride usw.), führt zum Ausschluss eines Teilnehmers aus der Studie, es sei denn, der Prüfer kann eine überzeugende Erklärung für das/die Laborergebnis(se) liefern und hat die Zustimmung des medizinischen Monitors von ViiV Healthcare. Eine einmalige Wiederholung einer Laboranomalie ist innerhalb eines einzelnen Screening-Zeitraums zulässig, um die Eignung zu bestimmen.
30. Jede akute Laboranomalie beim Screening, die nach Meinung des
Prüfers die Teilnahme an der Studie mit einem Prüfpräparat ausschließen sollte.
31. Ausschlusskriterien für das Screening-EKG (eine einmalige Wiederholung ist zur Feststellung der Eignung zulässig und wird als Screening-EKG in das eCRF eingegeben): QT-Intervall korrigiert für die Herzfrequenz nach der Formel von Fridericia (QTcF) >450 ms (Männer) oder >470 ms (Frauen); >480 ms für Teilnehmer mit Bündelastblock.