Veränderung der körperlichen Funktion innerhalb eines Patienten, gemessen mit dem Short Form-36 Physical Function (SF-36-PF; Bereich 0-100, wobei 100 für gesund steht) vom Ausgangswert bis zum Tag 56

1. Veränderung der körperlichen Funktion innerhalb eines Patienten, gemessen anhand des SF-36-PF von der Ausgangssituation bis zu den Tagen 28 und 84
2. Patienteninterne Veränderungen im patientenbezogenen Ergebnismanagement (PROM) und von Ärzten gemeldete Ergebnisse, die neuropsychiatrische PCS-Schlüsselsymptome vom Ausgangswert bis zu den Tagen 28, 56 und 84 anzeigen, d. h.:
   • Intensität von Müdigkeit und Arbeitsunfähigkeit, gemessen anhand der Fatigue Severity Scale (FSS) und der Bell-Skala
   • Kognitive Funktion gemessen mit dem Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
   • Schweregrad der Symptome psychischer Störungen wie Depression, Angst, Somatisierung und Stress, gemessen mit den Modulen des Patientenfragebogens (PHQ) PHQ-8, GAD-7, PHQ-15 und PHQ-Stress
3. Veränderung der körperlichen PCS-Schlüsselsymptome zwischen dem Ausgangswert und den Tagen 28, 56 und 84, d. h.:
   • Schwere der Dyspnoe, gemessen durch mMRC
   • Körperliche Belastbarkeit, gemessen als Veränderung der Anzahl der Wiederholungen beim 1-Minuten-Sitz-Steh-Test (1MSTST)
   • Autonome Dysfunktion, gemessen mit dem Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31)
   • Orthostatische Intoleranz, gemessen mit dem passiven Stehtest (PST)
   • Häufigkeit, Stärke und Schweregrad des Unwohlseins nach der Anstrengung (PEM), gemessen mit dem PEM-Fragebogen
4. Veränderung der autonomen Funktion und der Parameter der körperlichen Aktivität innerhalb des Patienten, gemessen mit Hilfe von mhealth-Sensorikgeräten zwischen den Tagen 28 und 56, d. h. globale Aktivität (Schritte/24h), Herzfrequenz in Ruhe und bei Aktivität, Herzfrequenz-Verzögerung, Herzfrequenz-Turbulenzen, nächtliche Herzfrequenz, nächtliche Atemfrequenz, durch Exspiration ausgelöste Sinusarrhythmie, Baroreflex-Sensitivität, Häufigkeit spontaner ektopischer Schläge
5. Bewertung der Sicherheit: Art, Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden AEs (SAEs) von Tag 1 bis Tag 84

Sondierende bildgebungs- und biomarkerbasierte sekundäre Endpunkte:

Veränderungen der cMRI-Bildgebungsparameter, gemessen zwischen dem Ausgangswert und Tag 56, d. h.:

1. Mikrostrukturelle Integrität des limbischen Systems, gemessen als fraktionelle Anisotropie und mittlere Diffusivität in Strukturen der tiefen grauen Substanz
2. Dicke der grauen Substanz im orbitofrontalen Kortex, im parahippocampalen Gyrus, in der Insula und im anterioren Cingulum
3. Hippocampus-Volumen, Thalamus-Volumen und Gesamthirnvolumen

Veränderungen der Biomarker zwischen dem Ausgangswert und den Tagen 28 und 56, d. h.:

1. Zytokine und Chemokine (Typ I IFN, IL-4, IL-6, IL-1b, IL-8, IL-10, TNF, IP-10, MCP-1, MIP-3b)
2. Marker für Entzündungen und neuronale Schäden (z. B. C3a, C5a, GFAP, BDNF, NF-L, S100A8/A9)
3. Virale Proteine und Serologie (SARS-CoV-2: neutralisierende Antikörper und DNA aus Fäkalien; Epstein-Barr-Virus: [EBV]-DNA aus Blut)
4. Autoantikörper (z. B. Anti-Typ-I-Interferon [IFN], Anti-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren)
5. Zusammensetzung und Aktivierung von Immunzellen

• COVID-19 (SARS-CoV-2 Infektion)
• Infektiologie

Post Covid Syndrom

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥18 Jahren
2. Frühere vermutete, wahrscheinliche oder bestätigte Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gemäß der Definition der Panamerikanischen Gesundheitsorganisation (PAHO).Die Aufnahme von Teilnehmern mit vermuteter oder wahrscheinlicher SARS-CoV-2-Infektion wird auf maximal 25 % der Gesamtstichprobe begrenzt.
   1. Die von der PAHO verwendeten Definitionen lauten wie folgt:
      Verdachtsfall einer SARS-CoV-2-Infektion (A, B und/oder C müssen zutreffen)
      • A. Eine Person, die die klinischen ODER epidemiologischen Kriterien erfüllt
        Klinische Kriterien:
        Akutes Auftreten von Fieber UND Husten (grippeähnliche Erkrankung) ODER akutes Auftreten von DREI ODER MEHR der folgenden Anzeichen oder Symptome: Fieber, Husten, allgemeine Schwäche/Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Halsschmerzen, Schnupfen, Dyspnoe, Übelkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit
        Epidemiologische Kriterien:
        Kontakt mit einem wahrscheinlichen oder bestätigten Fall oder Verbindung zu einem Coronavirus-Cluster 2019 (COVID-19); oder
      • B. Akute Atemwegsinfektion mit Fieber in der Anamnese oder gemessenem Fieber von ≥38°C und Husten, die innerhalb der letzten 10 Tage aufgetreten ist und einen Krankenhausaufenthalt erfordert; oder
      • C. Ohne klinische Anzeichen oder Symptome, aber ohne Erfüllung der epidemiologischen Kriterien mit positivem SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltest (RDT) durch Fachpersonal oder Selbsttest
   2. Wahrscheinlicher Fall einer SARS-CoV-2-Infektion (A und/oder B müssen zutreffen)
      • A. Ein Patient, der die oben genannten klinischen Kriterien erfüllt UND Kontaktperson eines wahrscheinlichen oder bestätigten Falls ist oder mit einem COVID-19-Cluster in Verbindung steht; oder
      • B. Tod, der nicht anderweitig erklärt werden kann, bei einem Erwachsenen mit Atemnot vor dem Tod UND der Kontakt zu einem wahrscheinlichen oder bestätigten Fall war oder mit einem COVID-19-Cluster in Verbindung stand (gilt nicht für diese Studie)
   3. Wahrscheinlicher Fall einer SARS-CoV-2-Infektion (A und/oder B müssen zutreffen)
      • A. Eine Person mit einem positiven Nukleinsäureamplifikationstest, unabhängig von klinischen ODER epidemiologischen Kriterien; oder
      • B. Erfüllung der klinischen Kriterien UND/ODER der epidemiologischen Kriterien (siehe Verdachtsfall A). Mit einem positiven SARS-CoV-2-Antigen-RDT zur professionellen Anwendung oder zum Selbsttest
3. PCS-Diagnose, d. h. eine bestätigte SARS-CoV-2-Infektion, die mindestens 3 Monate nach dem Auftreten der Symptome auftritt, mindestens 2 Monate andauert und nicht durch eine andere Diagnose erklärt werden kann
4. Mäßige bis schwere Gesamtbehinderung, definiert als eine Bell-Skala von 30-60
5. Mindestens 2 post-COVID-Symptome von mittlerer oder schwerer Intensität (Müdigkeit, Hirnnebel, Kurzatmigkeit, Körperschmerzen, gastrointestinale Symptome oder kardiovaskuläre Symptome)
6. Bereitschaft und Fähigkeit zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung zur Verwendung pseudonymisierter klinischer Daten im Rahmen der vorliegenden Interventionsstudie
7. Korrekte und konsequente Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Studienbehandlung und bis 28 Tage nach der letzten Dosis (gilt für Personen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerinnen schwanger werden können)

1. Bekannte oder geplante Schwangerschaft
2. Vorhandensein der folgenden Laborwerte beim Screening
   • Thrombozytenzahl <100.000/mm³ (<100 x 109/L)
   • Neutrophilenzahl <1500/mm³ (1,5 x 109/L)
   • Serumkreatinin >1,5 x obere Grenze der Norm (ULN)
   • Gesamtbilirubin, ALT oder GGT >1,5 x ULN
   • Serum-Harnsäurespiegel >1,2 x ULN
   • Indirektes (nicht-konjugiertes) Bilirubin >1,2 x ULN
3. Bekanntes oder vermutetes Gilbert-Syndrom (Morbus Meulengracht)
4. Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child Pugh Klasse C)
5. Bekannte Nephrolithiasis in der Vorgeschichte oder Grunderkrankung mit starker Assoziation zur Nephrolithiasis, einschließlich hereditäre Hyperoxalurie oder hereditäre Hyperurikämie
6. Anamnese oder klinische Diagnose von Gicht
7. Anamnese medizinisch signifikanter, chronischer systemischer Infektionen (ohne Berücksichtigung der SARS-CoV-2-Infektion) innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose, Hepatitis B, C oder D und humanes Immundefizienz-Virus (HIV)
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer schweren oder akuten Herzerkrankung wie unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder -arrhythmien, unkontrollierte Angina pectoris, Kardiomyopathie oder unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4)
9. Anamnese oder Vorhandensein einer schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann (z. B. schwere Depression, Schizophrenie, psychotische Störung), Suizidversuch in der Vergangenheit oder aktuelle Suizidgedanken, wenn einer dieser Zustände nach Ansicht des Prüfers ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen oder die Einhaltung des Prüfplans beeinträchtigen könnte
10. Laufende SARS-CoV-2-Infektion oder positiver Test auf SARS-CoV-2 innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme in die Studie
11. Chronisches Müdigkeitssyndrom oder andere Müdigkeitssyndrome, die auf Begleiterkrankungen (z. B. Krebs, Autoimmunerkrankungen) zurückzuführen sind, in der Vorgeschichte der COVID-Studie
12. Vorherige Einnahme des Studienmedikaments oder einer anderen COVID-Behandlung innerhalb von 30 Tagen
13. Impfung gegen COVID-19 innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn oder andere Impfstoffe (Influenza, Gürtelrose usw.) innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn oder geplante Verwendung eines Impfstoffs bis Tag 84
14. Verwendung von experimentellen/untersuchungsrelevanten Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen oder der fünffachen Halbwertszeit vor Studienbeginn, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und während der gesamten Dauer der Studie
15. Jegliche Verwendung der folgenden Begleitmedikamente ist während des Screenings und während der gesamten Dauer der Studie verboten:
    • Alle Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Harnsäureausscheidung deutlich erhöhen, insbesondere Lesinurad sowie harntreibende Medikamente wie Probenecid
    • Behandlungen für bösartige Erkrankungen, insbesondere Irinotecan, Paclitaxel, Tretinoin, Bosutinib, Sorafinib, Enasidenib, Erlotinib, Regorafenib, Pazopanib und Nilotinib
    • Alle Arzneimittel, die die Wasserausscheidung erheblich einschränken, insbesondere Vasopressin und Vasopressin-Analoga
16. Geplante Änderung der Art, Dosierung und Häufigkeit der Begleitmedikation bis Tag 84

Die Randomisierung erfolgt zunächst in einem Verhältnis von 1:1:1 für die drei Interventionen, doch handelt es sich bei dieser Studie um ein adaptives Design. Das bedeutet, dass es eine Reihe von Zwischenbewertungen gibt, bei denen die Ergebnisse der drei Maßnahmen evaluiert werden und anschließend die Randomisierungsverhältnisse so angepasst werden können, dass der wirksamere aktive Behandlungsarm gegenüber Placebo bevorzugt wird. Dies kann dadurch erreicht werden, dass entweder die Randomisierung in einen nicht bevorzugten aktiven Behandlungsarm reduziert wird oder dieser nicht bevorzugte aktive Behandlungsarm später ganz weggelassen wird. Die erste Analyse zur Anpassung wird durchgeführt, nachdem 150 randomisierte Patienten die Bewertung des primären Endpunkts an Tag 56 abgeschlossen haben. Die Daten werden vom unabhängigen Datenüberwachungsausschuss (iDMC) geprüft, und dem Lenkungsausschuss (SC) wird eine Empfehlung zur Anpassung der Zuweisung der aktiven Behandlung gegeben. Das oben beschriebene adaptive Design ermöglicht die effizienteste statistische Analyse mit einer geringeren Anzahl von Patienten, die für ein solches Ergebnis benötigt werden, und erlaubt gleichzeitig die Prüfung von zwei separaten aktiven Behandlungsschemata.