Forschungsschwerpunkte
Innovative Strategien zur Verbesserung der CAR T Zell basierten Immuntherapie beim B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL)
Das B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom ist eine heterogene Erkrankung, die trotz der Entwicklung von Standard-Chemotherapieschemata und neuen therapeutischen Wirkstoffen unheilbar ist. Einige Patienten sprechen vielversprechend auf die Standardtherapie an, während andere auf die Standardchemotherapie nicht ansprechen oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (ASCT) einen Rückfall erleiden. Dies zeigt, dass es notwendig ist, neue Therapien für refraktäre oder rezidivierende B-NHL zu entwickeln. In den letzten Jahren wurde eine neuartige Zelltherapie, die auf der Verwendung von CAR (chimärer Antigenrezeptor) T Zellen beruht (CAR T), entwickelt, um die Limitierungen der herkömmlichen Behandlungen zu überwinden.
Klinische Studien zur CD19-spezifischen CAR T Zelltherapie haben eine ermutigende Wirksamkeit bei refraktärem oder rezidiviertem B-NHL gezeigt. Die unerwünschten Wirkungen dieser zellulären Therapie, einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom, Neurotoxizität und On-Target Off-Tumor-Toxizitäten, bleiben nach wie vor nur teilweise gelöst. Trotz der anfänglichen Erfolge in der Klinik zeigt sich derzeit auch, dass diese Therapieform bei einigen Patienten zu keinem oder nur zu einem vorübergehenden Heilungserfolg führt. Ein konzeptionelles Defizit der Strategie liegt darin, dass Tumorzellen die Immunantwort aktiv unterdrücken, was zu Tumorrezidiven trotz Expression der Zielantigene auf den Tumorzellen und Persistenz Tumor-spezifischer T-Zellen führen kann. Hierzu exprimieren T-Zellen aktivierungsabhängig Checkpoint-Rezeptoren, um ein Überschießen der T-Zell-Antwort zu verhindern. Dieser natürliche Mechanismus der Homöostase verhindert jedoch zugleich eine langanhaltende CAR T Zell-vermittelte anti-Tumorantwort. Unsere Arbeitsgruppe entwickelt und testet hierzu neue Konzepte, die sowohl die Effizienz als auch die Sicherheit dieser vielversprechenden Therapieform erhöhen sollen.
Entwicklung eines neuen immuntherapeutischen Ansatzes für die Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas‘ durch Kombination von Tumor-spezifischen CAR T Zellen mit Tumor-persistierenden immunstimulierenden Bakterien
Die Diagnose Pankreaskarzinom bedeutet für die meisten der betroffenen Personen keine Möglichkeit auf Heilung und eine äußerst ungünstige relative Fünfjahresüberlebensrate. Die kurativen Möglichkeiten mit Hilfe der konventionellen Therapieformen sind oft durch das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose begrenzt. Daher ist es von großer gesellschaftlicher Bedeutung neue Behandlungsmöglichkeiten gegen diese maligne Tumorerkrankung zu entwickeln. Eine vielversprechende, zielgerichtete Strategie bei der Behandlung von Tumorerkrankungen stellt die adoptive T-Zell Therapie dar. Hierbei wird T-Zellen durch die Expression eines chimären Antigenrezeptor (CAR) eine neue Spezifität gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAA), die auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert werden, verliehen.
Die Bindung eines derartigen CARs führt zur T-Zell-vermittelten Lyse der betroffenen Tumorzellen. Während die CAR T-Zell vermittelte Immuntherapie bei der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen große Erfolge feierte, konnten die in sie geweckten Hoffnungen bei der Behandlung solider Tumore bisher nicht erfüllt werden. Diese Forschungsarbeit zielt darauf, die CAR T-Zell Therapie auf die Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere des Pankreaskarzinoms, zu erweitern. Dieses Ziel soll durch die Entwicklung einer neuen Kombinationstherapie aus CAR T-Zellen und immununmodulierenden Bakterien erreicht werden. Hierbei werden gentechnisch modifizierte gram-negative E.coli Bakterien des Stammes Nissle1917, die induzierbar immunaktivierende Zytokine auf der Oberfläche exprimieren, in Pankreastumor-tragende, immunkompetente Mäuse oral übertragen. In der Regel werden derartige Bakterien im gesunden Gewebe komplett durch das endogene Immunsystem eliminiert. Jedoch stellt der Pankreastumor einen immunprivilegierten Bereich dar, wo derartige Bakterien langfristig überleben und persistieren können.
Beabsichtigt ist die aktive Nutzung dieses Phänomens durch die auf das Tumorgewebe begrenzte induzierbare Expression eines proinflammatorischen Zytokins, um das Tumorstroma dauerhaft zu modulieren und so CAR T Zellen als auch endogene Immunzellen, insbesondere Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), Natürliche Killerzellen (NK), NK-T-Zellen (NKT) für die Eliminierung des Tumors zu rekrutieren. Es ist geplant, dass durch die induzierbare Zytokinexpression auf der Oberfläche von Tumor-persistierenden Bakterien eine akute Entzündung im Bereich des Pankreastumors etabliert wird. Im zweiten Teil dieser Kombinationstherapie werden Tumor-spezifische CAR T-Zellen intravenös injiziert, um die Tumore, begünstigt durch die Bakterien-vermittelte Immunmodulation der Tumormikroumgebung, vollständig zu eliminieren. Wir erwarten von dieser Kombinationstherapie, dass die oft unheilbare Pankreastumorerkrankung eine neue immuntherapeutische Option mit Aussicht auf Heilung erhält.
Das Team
Postdocs
Dr. rer. nat. Tobias Riët
Dr. Andreas Hombach
Doktoranden
Niklas Bösing
Dario Buchholz
Frederik Derse
Nora Erbay
M.Sc. Simon Lennartz
Maximilian Liersch
Daniel Neureuther
Fabian Prinz
Gregor Uhl
Bachelor- und Masterstudenten
Sandra Abba
Hannah Harig
Jana Schmitz
Tim Wehmeier
Technische Unterstützung
Danuta Chrobok (BTA)
Dipl.-oec-troph. Petra Hofmann