Kölner und Ulmer Leukämieexperten haben zusammen mit Wissenschaftlern aus den USA grundlegende Beobachtungen zum Auftreten von Mutationen in Entstehung und Verlauf der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gemacht. Dafür wurde die DNA von 538 Patienten mittels „Whole Exome Sequencing“ (WES) analysiert – einem Verfahren bei dem alle kodierenden Bereiche der rund 20.000 bekannten Gene angereichert und sequenziert werden. Die Ergebnisse der Studie wurden gestern Abend (22.10.2015) in dem renommierten Wissenschaftsmagazin „Nature“ publiziert.
Die CLL ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen in Mitteleuropa. Wie bei vielen anderen Krebserkrankungen, haben die neuen technischen Möglichkeiten im Bereich der Genanalytik auch bei der CLL in den letzten Jahren zu wichtigen Erkenntnisfortschritten geführt. Im Rahmen einer groß angelegten deutsch-amerikanischen Studie gewannen die Forscher durch die WES-Methode jetzt grundsätzliche Einsichten darüber, welche Mutationen im Krankheitsverlauf einer CLL auftreten, wie sie sich verändern und welche Auswirkungen sie auf den Verlauf der Erkrankung haben können.
„Die Studie entschlüsselt in bisher nicht da gewesener Tiefe die genetische Grundlage der Leukämie und trägt so zur Identifikation von neue Krankheitsmechanismen und Behandlungsansätzen bei“ sagt Dr. Eugen Tausch vom Universitätsklinikum Ulm, der die Untersuchungen zusammen mit Dr. Dan A. Landau und Dr. Amaro N. Taylor-Weiner aus Boston maßgeblich durchführte.
So hat die genetische Analyse ergeben, dass nicht nur verschiedene Gruppen von Mutationen den Verlauf der CLL beeinflussen, sondern auch unterschiedliche Mutationsszenarien im Verlauf der Erkrankung und unter Therapie auftreten können. Dies bestätigt die Annahme, dass nicht alle Tumorzellen von der Therapie erreicht werden oder sich neue Mutationen ausgebildet haben. Dies lässt einen direkten Bezug zwischen Therapie und Mutationen erkennen.
Außerdem wurde überprüft, inwiefern relevante Mutationen in signifikanten Mustern auftreten. Gefunden wurden insgesamt elf Korrelationen – acht Paare von Mutationen, die zusammen besonders häufig vorkommen und drei, die sich auffällig selten ausbilden. Auch die Betrachtung der Mutationssituation im zeitlichen Verlauf der Krankheit war aufschlussreich: So fanden die Wissenschaftler einige Mutationen, die zu Beginn der Krankheit selten und später häufiger auftreten, manche Veränderungen blieben über die Zeit stabil und einige Mutationen konnten in einem späteren Stadium der Krankheit sogar gar nicht mehr nachgewiesen werden.
„Durch das große Studienkollektiv lassen sich neue Erkenntnisse zur klonalen Evolution der CLL sowie Hierarchien von Mutationen ableiten, die für den klinischen Krankheitsverlauf sowie die Wirksamkeit von Therapien bedeutsam sind“, so Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer vom Universitätsklinikum Ulm, der die Untersuchung zusammen mit Dr. Cathy Wu aus Boston leitete.
Dass im Rahmen der Studie Analysen in großer Zahl und über lange Zeiträume hinweg gemacht werden konnten, ist auch der Deutschen CLL-Studiengruppe zu verdanken, die über die Hälfte der Kohorte mit Material aus ihrer sehr erfolgreichen CLL8-Studie gestellt hat.
Leiter der Studiengruppe und einer der Hauptverantwortlichen der aktuellen Studie ist Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor des Centrums für Integrierte Onkologie und der Klinik I an der Uniklinik Köln: „Es freut uns, dass wir mit dieser Studie entscheidende Erkenntnisse zum Verständnis der Erkrankung gewinnen konnten.“
Aus Deutschland haben an der Studie Wissenschaftler der Kieler Uniklinik sowie der Uniklinik Ulm und der Kölner Uniklinik mitgewirkt. In den USA waren folgende Kliniken und Institute federführend beteiligt: Broad Institute of Harvard and MIT (Cambridge, Massachusetts), Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Massachusetts), Brigham and Women’s Hospital (Boston, Massachusetts), Harvard Medical School (Boston, Massachusetts).
Originalarbeit:
Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse
Dan A. Landau, Eugen Tausch, Amaro N. Taylor-Weiner, Chip Stewart, Johannes G. Reiter, Jasmin Bahlo, Sandra Kluth, Ivana Bozic, Mike Lawrence, Sebastian Böttcher, Scott L. Carter, Kristian Cibulskis, Daniel Mertens, Carrie L. Sougnez, Mara Rosenberg, Julian M. Hess, Jennifer Edelmann, Sabrina Kless, Michael Kneba, Matthias Ritgen, Anna Fink, Kirsten Fischer, Stacey Gabriel, Eric S. Lander, Martin A. Nowak, Hartmut Döhner, Michael Hallek, Donna Neuberg, Gad Getz, Stephan Stilgenbauer & Catherine J. Wu
Nature (2015); doi:10.1038/nature15395
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