Eine neue Arbeit von Forschern der Uniklinik Köln und der Universität zu Köln hat zur Identifikation eines neuen molekularen Angriffspunktes für die zielgerichtete Tumortherapie geführt. Das Ergebnis ist nun im renommierten Fachjournal Cancer Discovery erschienen.
Die Forschergruppe um Prof. Dr. Christian Reinhardt sucht nach Genen und deren Proteinprodukten, die für das Überleben von Tumorzellen nach Chemotherapie essentiell sind. „Solche Gene und Proteine stellen ideale Ziele für eine pharmakologische Therapie dar, da sie eine hochselektive Schädigung von Tumorzellen ermöglichen – gesundes Gewebe jedoch schonen“, so Prof. Reinhardt. Außerdem würde die gezielte Hemmung die dramatischen Nebenwirkungen einer zytostatischen Therapie erheblich reduzieren und die Chemotherapie für den Patienten so verträglicher machen.
Das internationale Forscherteam mit Wissenschaftlern aus den USA und Deutschland hat die Chemotherapieantwort verschiedener Krebszellen untersucht und diesmal insbesondere das MSH3 Gen in den Fokus genommen. MSH3 ist in verschiedenen Tumoren durch Mutationen inaktiviert. Die genetische Inaktivierung von MSH3 steigert die Mutationsrate in menschlichen Zellen um ein Vielfaches. Diese Anhäufung von Fehlern in der Erbinformation führt letztendlich zur Entstehung von Krebs. „Aus diesem Grund ist es nicht verwunderlich, dass eine Inaktivierung von MSH3 sehr häufig in verschiedensten Krebsarten gefunden wird“, so Prof. Reinhardt.
Die Gruppe um Prof. Reinhardt hat genetische und biochemische Methoden verwendet, um Proteine zu identifizieren, die für die Chemotherapieresistenz speziell in MSH3-defizienten Zellen verantwortlich sind. Eines dieser Proteine ist das Enzym DNA-PKcs.
Die Forscher konnten zeigen, dass DNA-PKcs essentiell für das Überleben von MSH3-defizienten Krebszellen ist. Wenn die Wissenschaftler das DNA-PKcs Protein mittels genetischer Tricks aus den MSH3-mutierten Krebszellen entfernten, so führte dies zum Absterben der Tumorzellen. Interessanterweise führte der Verlust von DNA-PKcs in Zellen mit intaktem MSH3 jedoch nicht zum Zelltod. Diese Beobachtung zeigt, dass die Forscher einen Resistenzmechanismus identifiziert haben, der speziell in MSH3-defizienten Zellen wirkt.
DNA-PKcs ist ein Enzym, genauer gesagt eine Proteinkinase. Proteinkinasen sind in den letzten zehn Jahren vermehrt in das Interesse der Forschung gerückt, denn als Enzyme sind sie potentiell hemmbar. Eine pharmakologische Hemmung von DNA-PKcs stellt eine therapeutische Strategie dar, mit der speziell MSH3-defiziente Tumore behandelt werden könnten. „Diese DNA-PKcs Hemmung sollte speziell in MSH3-defizienten Krebszellen zu einem ausgezeichneten Ansprechen führen, während normales Gewebe geschont bleibt, da in den gesunden Zellen MSH3 weiterhin intakt ist“, erklärt Dr. Felix Dietlein, Erstautor der Studie und Wissenschaftler in der Abteilung Translationale Genomik an der Universität zu Köln.
„DNA-PKcs ist eine Proteinkinase, die schon seit längerer Zeit genau untersucht wird, denn die Funktion dieses Proteins scheint ebenfalls eine Rolle bei der Entwicklung des normalen Immunsystems zu spielen“, ordnet Prof. Michael Hallek, Direktor der Medizinischen Klinik I an der Uniklinik Köln, das aktuelle Forschungsergebnis ein. „Diese faszinierenden neuen Daten geben den behandelnden Ärzten möglicherweise ein Werkzeug an die Hand, mit dessen Hilfe MSH3-mutierte Tumore zielgerichtet behandelt werden können, ohne gleichzeitig den Gesamtorganismus zu belasten“, so Prof. Hallek weiter.
Obwohl es bisher noch keine zugelassenen DNA-PKcs Hemmer gibt, wird an der Entwicklung solcher Medikamente geforscht. In der Medizinischen Klinik I läuft unter der Leitung von Prof. Hallek und Prof. Reinhardt derzeit eine klinische Studie zur Effektivität und Sicherheit eines neuen DNA-PKcs Hemmers. Erste Ergebnisse werden für Anfang 2015 erwartet.
Originalarbeit:
A functional cancer genomics screen identifies a druggable synthetic lethal interaction between MSH3 and PRKDC
Felix Dietlein, Lisa Thelen, Mladen Jokic, Ron D Jachimowicz, Laura Ivan, Gero Knittel, Uschi Leeser, Johanna van Oers, Winfried Edelmann, Lukas C Heukamp, and H. Christian Reinhardt
Cancer Discovery CD-13-0907; doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0907
Weitere Informationen unter:
www.cll-research.org
Für Rückfragen:
Christoph Wanko
Pressesprecher Uniklinik Köln
Stabsabteilung Unternehmenskommunikation und Marketing
Telefon: +49 221 478-5548
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