Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom

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Die Arbeiten unseres Labors sind um die pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T- und B-Lymphozyten, den Lymphomen oder primären lymphatischen Leukämien, aufgestellt. Aktuell sind therapeutische Fortschritte in diesen Tumoren in Richtung verbesserter Strategien die speziell auf die relevanten molekularen Mechanismen des Tumorzellüberlebens und -wachstums abzielen, stark durch ein noch limitiertes Verständnis der kritischen Signalwege von zellulärer Transformation und Tumorprogression behindert. Dabei sind zudem die chronologische Sequenz dieser Schritte aber auch deren intrazelluläre hierarchische Relevanz sowie eine diesbezügliche intratumorale klonale Heterogenität zum Zeitpunkt des klinisch fassbaren Tumors wenig verstanden.

Wir suchen kontinuierlich motivierte PhD Studenten, MD Studenten und Postdocs.

Aktuell suchen wir einen erfahrenen Postdoc mit Expertise in T-Zell-Biologie.

Anfragen bitte an: marco.herling@uk-koeln.de

Zur Person

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Kurzbiografie

Dr. med. Marco Herling absolvierte sein Studium der Humanmedizin an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) von 1992-1999. Im Rahmen eines vom "Biomedical Sciences Exchange Program" geförderten 2-semestrigen integrierten Auslandsstudiums arbeitete Dr. Herling von 1997-1998 am M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) Department of Lymphoma and Myeloma an der Etablierung prognostischer Markermodelle zum großzellig anaplastischen T-Zell Lymphom (ALCL) und dem Hodgkin Lymphom. Seine Promotion zum Dr. med. am Pathologischen Institut der MLU zwischen 1994 - 1999 beschrieben präsarkomatöse Veränderungen sowie Tumor-Wirt Interaktionen im chronologischen Längsschnitt experimentell induzierter mesenchymaler Tumoren (Sarkome) der Ratte auf der Basis von zellulären Glykoprotein-Rezeptor Profilen.

Seine klinische Ausbildung begann Dr. Herling in 2000 an der Abteilung Innere Medizin I der Universitätsklinik Freiburg. In 2002 begann Dr. Herling sein Postdoctoral Fellowship im MDACC Department of Hematopathology zu pathogenetischen Mechanismen in T-Zell Neoplasien. Als Absolvent des NIH Physician Scientist PhD Programms (2002 - 2005) konnte Dr. Herling Aspekte seiner laborexperimentellen Arbeiten in klinische Studiendesigns zu lymphozytären Leukämien übertragen (Thesis “Adaptive Randomization and Bayesian statistics”). Als Träger des MDACC Odyssey Special Fellow Award von 2004 - 2006 erweiterte Dr. Herling seine Untersuchungen zu Antigenrezeptor vermittelten Mechanismen in B-Zell und T-Zell Neoplasien.

Mit einem 3-jährigen DFG Stipendium setzte Dr. Herling im Jahr 2007 seine Arbeiten an der Klinik für Innere Medizin I der Universität Köln fort. Hier gründete er sein wissenschaftliches Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom. Von 2008 - 2015 war dies auch Kern seiner Max-Eder-Nachwuchsgruppe der Deutschen Krebshilfe  zu Aspekten der Kinaseregulation im Mikromilieusignaling der CLL. Er ist Principal Investigator im CECAD und ZMMK.

Von 2006 - 2010 leitete Dr. Herling die Befundung im diagnostischen Zellmarkerlabor. Als Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie / Onkologie leitet Dr. Herling das wissenschaftliche und klinische Programm zu T-Zell Leukämien, insbesondere zur T-PLL und der T-LGL (z.B. Zweitmeinungssprechstunde, Register, etc; weiterführende Informationen). Von ihm initiierte und geleitete Forschungsverbünde sind die DFG FOR1961 “CONTROL-T  (Consortium for TCR-mediated Regulation and Oncogenesis in Lymphomas of T-cells), sowie die EU Netzwerke Transcan-2 “Implementation of (epi)genetic and metabolic networks in the targeting of T-PLL” (2019) und ERAPerMed “Novel individualized therapies in JAK/STAT-driven T-cell malignancies” (2019).

Seit 2010 ist Dr. Herling Adjunct Assistant Professor am Department of Hematopathology des MDACC. Er ist seit 2019 Oberarzt der Klinik I für Innere Medizin.

Dr. Herling ist aktives Mitglied der American Society of Hematology, American Society of Oncology, American Association for Cancer Research, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, der GLA (AG T-Zell Lymphome) und anderer Fachgesellschaften. Er ist ad hoc Gutachter zahlreicher internationaler und nationaler Fachzeitschriften und Förderorganisationen. Nationale Leitlinien unter seiner federführenden Autorenschaft sind u.a. „Stellenwert der Richter Transformation“ in der S3 Leitlinie „CLL“, sowie „T-Zell Prolymphozytenleukämie“ im DGHO Portal ‚Onkopedia‘.

Klinische Schwerpunkte

  • Lymphome und Leukämien
  • Molekulare Tumordiagnostik
  • Diagnose, prognostische Einstufung und Therapieoptimierung in T-Zell Neoplasien
  • Zelluläre Therapien, insbesondere allogene Stammzelltransplantation
  • Virusinfektionen im Kontext von Immunsuppression

Zusatzqualifikationen

  • DAG-KBT Zertifikat „Leitung eines allogenen Stammzellprogramms“
  • DEGUM Zertifikate I-III Ultraschall „Innere Medizin / Abdomen“

Wissenschaftliche Schwerpunkte

  • Biologie der Lymphome und lymphozytären Leukämien
  • Onkogener, Redox- und genotoxischer Stress des alternden / malignen Lymphozyten
  • Antigen-rezeptor Signaling und Kinom in T-Zell und B-Zell Lymphomen
  • Determinanten klonaler Homöostase in prä-lymphomatösen Läsionen (Modelle)
  • Ancestrale Beziehung von T-Zell Tumoren mit der myeloischen Hämatopoese
  • Interventionelle Modulation spezifischer Tumorimmunmikromilieus
  • Molekulare Vulnerabilitäten und neue therapeutische Synergismen

10 wichtigste Publikationen

  • Schrader A, Crispatzu G, Oberbeck S, Mayer P, Pützer S, von Jan J, Vasyutina E, Warner K, Weit N, Pflug N, Braun T, Andersson EI, Yadav B, Riabinska A, Maurer B, Ventura Ferreira MS, Beier F, Altmüller J, Lanasa M, Herling CD, Haferlach T, Stilgenbauer S, Hopfinger G, Peifer M, Brümmendorf TH, Nürnberg P, Elenitoba-Johnson KSJ, Zha S, Hallek M, Moriggl R, Reinhardt HC, Stern MH, Mustjoki S, Newrzela S, Frommolt P, Herling M. Actionable perturbations of damage responses by TCL1/ATM and epigenetic lesions form the basis of T-PLL. Nat Commun 2018 Feb 15;9(1):697; IF 2017/18: 12.353

  • Lohmann G, Vasyutina E, Bloehdorn J, Reinart N, Schneider J, Babu V, Knittel G, Crispatzu G, Mayer P, Prinz C‎, Biersack B, Efremov D, Chessa L, Herling CD, Stilgenbauer S, Hallek M, Schobert R, Reinhardt HC, Schumacher B‎, Herling M. Targeting transcription-coupled nucleotide excision repair overcomes resistance in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2017 May; 31(5):1177-86; IF 2017/18: 10.023

  • Spinner S, Crispatzu G, Yi JH, Munkhbaatar E, Mayer P, Höckendorf U, Müller N, Li Z, Schader T, Bendz H, Hartmann S, Yabal M, Pechloff K, Heikenwalder M, Kelly GL, Strasser A, Peschel C, Hansmann ML, Ruland J, Keller U, Newrzela S, Herling M*, Jost PJ*. Re-activation of mitochondrial apoptosis inhibits T cell lymphoma survival and treatment resistance. Leukemia 2016 Jul;30(7):1520-30. (* shared senior authorship, order as published); IF 2017/18: 10.023          

  • Vasyutina E, Boucas JM, Bloehdorn J, Aszyk C, Crispatzu G, Stiefelhagen M, Breuer A, Mayer P, Lengerke C, Döhner H, Beutner D, Rosenwald A, Stilgenbauer S, Hallek M, Benner A, Herling M. The regulatory interaction of EVI1 with the TCL1A oncogene impacts cell survival and clinical outcome in CLL. Leukemia 2015 Oct;29(10):2003-14; IF 2017/18: 10.023

  • Fedorchenko O, Stiefelhagen M, Peer Zada AA, Barthel R, Mayer P, Eckei L, Breuer A, Crispatzu G, Rosen N, Landwehr T, Lilienthal N, Möllmann M, Montesinos-Rongen M, Heukamp L, Dürig J, Hallek M, Fingerle-Rowson G*, Herling M*. CD44 regulates the apoptotic response and promotes disease development in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2013 May 16;121(20):4126-36 (* shared senior authorship, order as published); IF 2017/18: 15.132

  • Herling M, Patel KA, Weit N, Lilienthal N, Hallek M, Keating MJ, Jones D. High TCL1 levels are a marker of B-cell receptor pathway responsiveness and therapy resistance in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009 Nov 19;114(21):4675-86; IF 2017/18: 15.132

  • Herling M, Patel KA, Teitell MA, Konopleva M, Ravandi F, Kobayashi R, Jones D. High TCL1 expression and intact T-cell receptor signaling define a hyperproliferative subset of T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 2008 Jan 1;111(1):328-37; IF 2017/18: 15.132

  • Herling M, Patel KA, Khalili J, Schlette E, Kobayashi R, Medeiros LJ, Jones D. TCL1 shows a regulated expression pattern in chronic lymphocytic leukemia that correlates with molecular subtypes and proliferative state. Leukemia 2006 Feb;20(2):280-5; IF 2017/18: 10.023

  • Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D. A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Blood 2004 Jul 15;104(2):328-35; IF 2017/18: 15.132

  • Herling M, Teitell MA, Shen RR, Medeiros LJ, Jones D. TCL1 expression in plasmacytoid dendritic cells (DC2) and the related CD4+CD56+ blastic tumors of skin. Blood 2003 Jun 15;101(12):5007-9; IF 2017/18: 15.132 

Histogenetisch können lymphatische Tumoren von bestimmten Stadien der normalen B- und T-Zellentwicklung abgeleitet werden, wobei viele der wichtigen Signalwege des lymphozytären Vorläufers, wie z.B. durch Zytokin- oder Antigenrezeptoren übertragene Kaskaden, erhalten bleiben, jedoch oft auf fehlreguliertem Niveau.

Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch angehbare molekulare Ereignisse im Prozess der malignen lymphozytären Transformation sowie die Evaluation einer differentiellen Abhängigkeit von derartigen spezifischen Veränderungen zwischen erkennbaren Subgruppen chronisch lymphatischer Leukämien. Diese umfassen ein heterogenes Kollektiv von Tumoren, welche von reifzelligen Entwicklungsstufen der B- und T-Zelllinie abstammen. Gemein ist ihnen jedoch ihre nahezu ausschließliche Unheilbarkeit mit konventionellen Behandlungsmethoden. Die B-Zell chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Welt und schließt molekular und klinisch definierte Subtypen ein. Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) kann als sehr aggressives T-lymphozytäres Pendant der B-CLL verstanden werden. Ihre Einordnung in Bezug zum Reifestadium der normalen Ursprungszelle ist ebenfalls noch nicht endgültig geklärt. Die T-PLL zeigt eine einzigartige molekulare Signatur in Gestalt der konstitutiven Aktivierung des T-cell leukemia 1 (TCL1) Onkogens. Mycosis fungoides / Sezary Syndrom (MF/SS) ist eine weitere Gruppe von Tumoren die von CD4+ T-Helferzellen ableitbar sind. Sie präsentieren sich als primär erythematöse und kutane Lymphome / Leukämien und zeigen interessante Phänomene immunphänotypischer und funktioneller Drift.

Unser Forschungsprogramm ist eng verbunden mit den klinischen Aktivitäten der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) mit Hauptsitz in Köln. Dies ist eine ideale translationale Plattform in einer Zeit zunehmender Verfügbarkeit verschiedenster spezifischer molekularer Inhibitoren. Deren mechanistische Rationale kann so zum einen im Labor detaillierter beschrieben und andererseits kann ihr, aber auch der neu entwickelter Substanzen, stratifizierter Einsatz in einer klinischen Anwendung schneller vorangetrieben werden. Die Zusammenarbeit mit industriellen Partnern spielt dabei ebenso eine wichtige Rolle.

In Vorarbeiten (MDACC Department of Hematopathology, Labor D. Jones, MD, PhD) haben wir Aspekte der Regulation und Funktion des Protoonkogens TCL1 untersucht. Seine abnorme Aktivierung ist mit chronischen Leukämien assoziiert und experimentelle Daten implizieren TCL1 als eines der Schlüsselmoleküle in der Evolution der T-PLL und B-CLL. Die molekularen Wirkmechanismen von TCL1 und seine Signifikanz im Kontext der Pathogenese-Sequenz sind jedoch nur unzureichend verstanden. Es gelang uns, neue Aspekte in einem funktionellen Konzept von TCL1 zu etablieren. So konnten wir seine regulatorische Beteiligung in wichtigen Kinase-assoziierten Signalwegen des Zellwachstums und -überlebens in transformierten Lymphozyten demonstrieren.

Spezielles Forschungsprogramm

Konzeptionell beinhalten unserer Projekte die Analyse relevanter Kinase Signalwege und involvierter koregulatorischer Moleküle sowie ein gezielt inhibitorisches Eingreifen in derartige Proteinwechselwirkungen in Subtypen chronischer lymphatischer Leukämien.

  1. Stadienabhängige Dynamik des Proteom- / Kinomprofils in der Pathogenese reifer (peripherer) T-Zell Leukämien (T-PLL, MF/SS, T-LGL)
  2. Zeitlich-räumliche Kinetik von TCL1 - Proteininteraktionen im Rahmen von B-Zell Rezeptor Reizen und anderen Mikromilieu originären Signalen in der B-CLL
  3. Mechanismen der TCL1 Genregulation und des Protein turn-over’s
  4. Differentielle Kinaseaktivität und -regulation in klinischen und molekularen Unterformen der B-CLL
Unsere Forschung - allgemeinverständliche Zusammenfassung
Drittmittel
Kooperation

Hinrich Abken: CAR-T cells as TCR signaling tools

Björn Schumacher: Transcription-coupled nucleotide excision repair

Rainer Siebert: Epigenetic aberrancies in T-PLL

Ingo Röder: Systems biology and modeling of T-cell oncogenesis

Richard Moriggl: JAK/STAT in T-cell neoplasms

Satu Mustjoki: Drug response and synergy screens

Monika Brüggemann: TCR profiling in T-cell leukemias

Marc-Henri Stern: ATM and ROS signaling

Dimitrios Mougiakakos: Metabolic rewiring of malignant T-cells

Das Team

Till Braun, cand. med.
Sabine Dondorf, Pharmazeutin
Francien Grotenhuijs, B.Sc.
Jana von Jan, Pharmazeutin
Qu Jiang, M.Sc.
Dennis Jungherz, B.Sc.
Petra Mayer, lab manager
Sebastian Oberbeck, M.Sc.
Alexandra Schrader, PhD
Johanna Stachelscheid, M.Sc
Elena Vasyutina, PhD
Linus Wahnschaffe, cand. med.
Deyu Zou, M.Sc.

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