Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom

Max-Eder-Nachwuchsgruppe der Deutschen Krebshilfe

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Die Arbeiten unseres Labors sind um die pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T- und B-Lymphozyten, den Lymphomen oder primären lymphatischen Leukämien, aufgestellt. Aktuell sind therapeutische Fortschritte in diesen Tumoren in Richtung verbesserter Strategien die speziell auf die relevanten molekularen Mechanismen des Tumorzellüberlebens und -wachstums abzielen, stark durch ein noch limitiertes Verständnis der kritischen Signalwege von zellulärer Transformation und Tumorprogression behindert. Dabei sind zudem die chronologische Sequenz dieser Schritte aber auch deren intrazelluläre hierarchische Relevanz sowie eine diesbezügliche intratumorale klonale Heterogenität zum Zeitpunkt des klinisch fassbaren Tumors wenig verstanden.

Zur Person

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Kurzbiografie

Dr. Marco Herling absolvierte sein Studium der Humanmedizin an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) von 1992-1999. Im Rahmen eines vom "Biomedical Sciences Exchange Program" geförderten 2-semestrigen integrierten Auslandsstudiums arbeitete Dr. Herling von 1997-1998 unter Prof’s A.H. Sarris und L.J. Medeiros am M. D. Anderson Cancer Center (MDACC) Department of Lymphoma and Myeloma an der Etablierung prognostischer Markermodelle zum großzellig anaplastischen T-Zell Lymphom und dem Hodgkin Lymphom. Seine Arbeiten zur Promotion zum Dr. med. am Pathologischen Institut der MLU (Direktor Prof. em. F.W. Rath) zwischen 1994-1999 beschrieben präsarkomatöse Veränderungen sowie Tumor-Wirt Interaktionen im chronologischen Längsschnitt experimentell induzierter mesenchymaler Tumoren der Ratte auf der Basis von zellulären Glykoprotein-Rezeptor Profilen. Seine klinische Ausbildung begann Dr. Herling in 2000 an der Abteilung Innere Medizin I der Universitätsklinik Freiburg unter Leitung von Prof. R. Mertelsmann. Im Jahre 2002 begann Dr. Herling sein Postdoctoral Fellowship im Labor von Prof. D. Jones im MDACC Department of Hematopathology zu pathogenetischen Mechanismen in T-Zell Neoplasien mit Fokus auf die Rolle des Onkogens TCL1. Als Absolvent des NIH Physician Scientist Training Program unter klinischem Mentor Prof. E.J. Freireich zwischen 2002-2005 konnte Dr. Herling Aspekte seiner laborexperimentellen Arbeiten in neuen klinischen Studiendesigns (adaptierte Randomisierung, Bayesian statistics) zu chronischen lymphozytären Leukämien (T-PLL) übertragen. Als Träger des MDACC Odyssey Special Fellow Award von 2004-2006 erweiterte Dr. Herling seine Untersuchungen zu Antigenrezeptor vermittelten Mechanismen der Transformation und Tumorprogression auf B-Zell Neoplasien, insbesondere die B-CLL.

Mit einem DFG Stipendium setzte Dr. Herling im Jahre 2006 seine Arbeiten an der Klinik für Innere Medizin I der Universität Köln unter Leitung von Prof. M. Hallek fort. Hier leitet er seit 2007 eine Max-Eder-Nachwuchsgruppe der Deutschen Krebshilfe zu Aspekten der Kinaseregulation im Mikromilieusignaling der B-CLL. Von 2006 - 2010 leitete Dr. Herling die Befundung im diagnostischen Zellmarkerlabor.

Seit 2010 ist Dr. Herling Adjunct Assistant Professor am Department of Hematopathology des MDACC.

Dr. Herling ist aktives Mitglied der American Society of Hematology, American Society of Oncology, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie sowie des Steering Committee der MDACC Faculty and Alumni Association.

Forschungsschwerpunkte

  • Bedeutung und Regulation der Antigenrezeptor Signalübertragung in der lymphatischen Onkogenese
  • Spezifische Inhibition in onkogenetisch relevanten Protein-Kinase Interaktione
  • Das Tumormikromilieu in der Evolution reifer B- und T-Zell Lymphome
  • Histogenetische, funktionelle und Target-orientierte Klassifikation lymphozytärer Neoplasien

Klinische Schwerpunkte

  • Therapieoptimierung in reifen T-Zellneoplasien
  • Diagnostik, prognostische Einstufung und Behandlung lymphatischer Tumoren
  • Neue Ansätze im klinischen Studiendesign in der translationalen Hämatoonkologie
  • Evidenz basierte Supportivtherapie

Histogenetisch können lymphatische Tumoren von bestimmten Stadien der normalen B- und T-Zellentwicklung abgeleitet werden, wobei viele der wichtigen Signalwege des lymphozytären Vorläufers, wie z.B. durch Zytokin- oder Antigenrezeptoren übertragene Kaskaden, erhalten bleiben, jedoch oft auf fehlreguliertem Niveau.

Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch angehbare molekulare Ereignisse im Prozess der malignen lymphozytären Transformation sowie die Evaluation einer differentiellen Abhängigkeit von derartigen spezifischen Veränderungen zwischen erkennbaren Subgruppen chronisch lymphatischer Leukämien. Diese umfassen ein heterogenes Kollektiv von Tumoren, welche von reifzelligen Entwicklungsstufen der B- und T-Zelllinie abstammen. Gemein ist ihnen jedoch ihre nahezu ausschließliche Unheilbarkeit mit konventionellen Behandlungsmethoden. Die B-Zell chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Welt und schließt molekular und klinisch definierte Subtypen ein. Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) kann als sehr aggressives T-lymphozytäres Pendant der B-CLL verstanden werden. Ihre Einordnung in Bezug zum Reifestadium der normalen Ursprungszelle ist ebenfalls noch nicht endgültig geklärt. Die T-PLL zeigt eine einzigartige molekulare Signatur in Gestalt der konstitutiven Aktivierung des T-cell leukemia 1 (TCL1) Onkogens. Mycosis fungoides / Sezary Syndrom (MF/SS) ist eine weitere Gruppe von Tumoren die von CD4+ T-Helferzellen ableitbar sind. Sie präsentieren sich als primär erythematöse und kutane Lymphome / Leukämien und zeigen interessante Phänomene immunphänotypischer und funktioneller Drift.

Unser Forschungsprogramm ist eng verbunden mit den klinischen Aktivitäten der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) mit Hauptsitz in Köln. Dies ist eine ideale translationale Plattform in einer Zeit zunehmender Verfügbarkeit verschiedenster spezifischer molekularer Inhibitoren. Deren mechanistische Rationale kann so zum einen im Labor detaillierter beschrieben und andererseits kann ihr, aber auch der neu entwickelter Substanzen, stratifizierter Einsatz in einer klinischen Anwendung schneller vorangetrieben werden. Die Zusammenarbeit mit industriellen Partnern spielt dabei ebenso eine wichtige Rolle.

In Vorarbeiten (MDACC Department of Hematopathology, Labor D. Jones, MD, PhD) haben wir Aspekte der Regulation und Funktion des Protoonkogens TCL1 untersucht. Seine abnorme Aktivierung ist mit chronischen Leukämien assoziiert und experimentelle Daten implizieren TCL1 als eines der Schlüsselmoleküle in der Evolution der T-PLL und B-CLL. Die molekularen Wirkmechanismen von TCL1 und seine Signifikanz im Kontext der Pathogenese-Sequenz sind jedoch nur unzureichend verstanden. Es gelang uns, neue Aspekte in einem funktionellen Konzept von TCL1 zu etablieren. So konnten wir seine regulatorische Beteiligung in wichtigen Kinase-assoziierten Signalwegen des Zellwachstums und -überlebens in transformierten Lymphozyten demonstrieren.

Spezielles Forschungsprogramm

Konzeptionell beinhalten unserer Projekte die Analyse relevanter Kinase Signalwege und involvierter koregulatorischer Moleküle sowie ein gezielt inhibitorisches Eingreifen in derartige Proteinwechselwirkungen in Subtypen chronischer lymphatischer Leukämien.

  1. Stadienabhängige Dynamik des Proteom- / Kinomprofils in der Pathogenese reifer (peripherer) T-Zell Leukämien (T-PLL, MF/SS, T-LGL)
  2. Zeitlich-räumliche Kinetik von TCL1 - Proteininteraktionen im Rahmen von B-Zell Rezeptor Reizen und anderen Mikromilieu originären Signalen in der B-CLL
  3. Mechanismen der TCL1 Genregulation und des Protein turn-over’s
  4. Differentielle Kinaseaktivität und -regulation in klinischen und molekularen Unterformen der B-CLL
Unsere Forschung - allgemeinverständliche Zusammenfassung
Drittmittel
Kooperation

Prof. Dr. H. Abken, ZMMK (CAR's und T-Zell Rezeptor Signalübertragung)

J. Burger, MD, PhD, Dept. of Leukemia, MDACC, Houston, TX (Chemokin-assoziiertes Mikromilieu Signaling und dessen Inhibition in der B-CLL)

Priv.-Doz. Dr. J. Dürig, Universität Essen (Inhibition von CLL-Mikromillieu Interaktionen im Xenotransplant SCID Mausmodell)

Priv.-Doz. Dr. G. Fingerle-Rowson, PhD (NY), Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln (Tiermodelle zur Validierung onkotherapeutischer Zielstrukturen, DCLLSG)

Dr. rer. nat. P. Frommolt, CECAD Bioinformatics Core (integrative Analyse von Hochdurchsatzdaten in lymphatischen Leukämien)

Prof. Dr. J. Hescheler / Dr. Dr. T. Saric / Prof. Dr. A. Sachinidis, Universität zu Köln, Institut für Neurophysiologie (die Rolle von Onkogenen in embryonalen Stammzellen)

Dr. phil. nat. S. Newrzela, Goethe Universität Frankfurt, Dr. Senckenbergisches Institut für Pathologie (Perturbation der T-Zell Homeostase)

Prof. A. Rosenwald, Pathologisches Institut der Universität Würzburg (TCL1 in B-Zell Lymphomen)

Dr. B. Schumacher, Universität zu Köln, Institut für Genetik / CECAD (TCL1 und genomische Schäden im Kontext des Lymphozytenalterns)

Prof. Dr. M. Trepel,  Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf  (Der B-Zell Rezeptor in der Biologie der CLL)

Das Team

Labormanagement/Technische Assistenz
Petra Mayer, MTLA

Postdocs
Elena Vasyutina, PhD. Lebenslauf
Alexandra Schrader, PhD, Lebenslauf

Doktoranden
Christoph Aszyk, M.Sc.
Giuliano Crispatzu, M.Sc.
Sabine Dondorf, Apothekerin
Sebastian Oberbeck, M.Sc.
Christian Prinz, Pharm-D
Kathrin Warner, M.Sc.

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