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Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom
Die Arbeiten unseres Labors sind um die pathogenetischen Mechanismen maligner Neoplasien der T- und B-Lymphozyten, den Lymphomen oder primären lymphatischen Leukämien, aufgestellt. Aktuell sind therapeutische Fortschritte in diesen Tumoren in Richtung verbesserter Strategien die speziell auf die relevanten molekularen Mechanismen des Tumorzellüberlebens und -wachstums abzielen, stark durch ein noch limitiertes Verständnis der kritischen Signalwege von zellulärer Transformation und Tumorprogression behindert. Dabei sind zudem die chronologische Sequenz dieser Schritte aber auch deren intrazelluläre hierarchische Relevanz sowie eine diesbezügliche intratumorale klonale Heterogenität zum Zeitpunkt des klinisch fassbaren Tumors wenig verstanden.
Wir suchen kontinuierlich motivierte PhD Studenten, MD Studenten und Postdocs.
Aktuell suchen wir einen erfahrenen Postdoc mit Expertise in T-Zell-Biologie.
Anfragen bitte an: marco.herling@uk-koeln.de
Histogenetisch können lymphatische Tumoren von bestimmten Stadien der normalen B- und T-Zellentwicklung abgeleitet werden, wobei viele der wichtigen Signalwege des lymphozytären Vorläufers, wie z.B. durch Zytokin- oder Antigenrezeptoren übertragene Kaskaden, erhalten bleiben, jedoch oft auf fehlreguliertem Niveau.
Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen potentiell therapeutisch angehbare molekulare Ereignisse im Prozess der malignen lymphozytären Transformation sowie die Evaluation einer differentiellen Abhängigkeit von derartigen spezifischen Veränderungen zwischen erkennbaren Subgruppen chronisch lymphatischer Leukämien. Diese umfassen ein heterogenes Kollektiv von Tumoren, welche von reifzelligen Entwicklungsstufen der B- und T-Zelllinie abstammen. Gemein ist ihnen jedoch ihre nahezu ausschließliche Unheilbarkeit mit konventionellen Behandlungsmethoden. Die B-Zell chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Welt und schließt molekular und klinisch definierte Subtypen ein. Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) kann als sehr aggressives T-lymphozytäres Pendant der B-CLL verstanden werden. Ihre Einordnung in Bezug zum Reifestadium der normalen Ursprungszelle ist ebenfalls noch nicht endgültig geklärt. Die T-PLL zeigt eine einzigartige molekulare Signatur in Gestalt der konstitutiven Aktivierung des T-cell leukemia 1 (TCL1) Onkogens. Mycosis fungoides / Sezary Syndrom (MF/SS) ist eine weitere Gruppe von Tumoren die von CD4+ T-Helferzellen ableitbar sind. Sie präsentieren sich als primär erythematöse und kutane Lymphome / Leukämien und zeigen interessante Phänomene immunphänotypischer und funktioneller Drift.
Unser Forschungsprogramm ist eng verbunden mit den klinischen Aktivitäten der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) mit Hauptsitz in Köln. Dies ist eine ideale translationale Plattform in einer Zeit zunehmender Verfügbarkeit verschiedenster spezifischer molekularer Inhibitoren. Deren mechanistische Rationale kann so zum einen im Labor detaillierter beschrieben und andererseits kann ihr, aber auch der neu entwickelter Substanzen, stratifizierter Einsatz in einer klinischen Anwendung schneller vorangetrieben werden. Die Zusammenarbeit mit industriellen Partnern spielt dabei ebenso eine wichtige Rolle.
In Vorarbeiten (MDACC Department of Hematopathology, Labor D. Jones, MD, PhD) haben wir Aspekte der Regulation und Funktion des Protoonkogens TCL1 untersucht. Seine abnorme Aktivierung ist mit chronischen Leukämien assoziiert und experimentelle Daten implizieren TCL1 als eines der Schlüsselmoleküle in der Evolution der T-PLL und B-CLL. Die molekularen Wirkmechanismen von TCL1 und seine Signifikanz im Kontext der Pathogenese-Sequenz sind jedoch nur unzureichend verstanden. Es gelang uns, neue Aspekte in einem funktionellen Konzept von TCL1 zu etablieren. So konnten wir seine regulatorische Beteiligung in wichtigen Kinase-assoziierten Signalwegen des Zellwachstums und -überlebens in transformierten Lymphozyten demonstrieren.
Spezielles Forschungsprogramm
Konzeptionell beinhalten unserer Projekte die Analyse relevanter Kinase Signalwege und involvierter koregulatorischer Moleküle sowie ein gezielt inhibitorisches Eingreifen in derartige Proteinwechselwirkungen in Subtypen chronischer lymphatischer Leukämien.
- Stadienabhängige Dynamik des Proteom- / Kinomprofils in der Pathogenese reifer (peripherer) T-Zell Leukämien (T-PLL, MF/SS, T-LGL)
- Zeitlich-räumliche Kinetik von TCL1 - Proteininteraktionen im Rahmen von B-Zell Rezeptor Reizen und anderen Mikromilieu originären Signalen in der B-CLL
- Mechanismen der TCL1 Genregulation und des Protein turn-over’s
- Differentielle Kinaseaktivität und -regulation in klinischen und molekularen Unterformen der B-CLL
Hinrich Abken: CAR-T cells as TCR signaling tools
Björn Schumacher: Transcription-coupled nucleotide excision repair
Rainer Siebert: Epigenetic aberrancies in T-PLL
Ingo Röder: Systems biology and modeling of T-cell oncogenesis
Richard Moriggl: JAK/STAT in T-cell neoplasms
Satu Mustjoki: Drug response and synergy screens
Monika Brüggemann: TCR profiling in T-cell leukemias
Marc-Henri Stern: ATM and ROS signaling
Dimitrios Mougiakakos: Metabolic rewiring of malignant T-cells
Das Team
Till Braun, cand. med.
Annika Dechow, SHK
Jana von Jan, Pharmazeutin
Qu Jiang, M.Sc.
Dennis Jungherz, B.Sc.
Aichatou Kondo Ados, Pharmazeutin
Petra Mayer, Lab Manager
Sebastian Oberbeck, M.Sc.
Moritz Otte, cand. med.
Alexandra Schrader, PhD
Johanna Stachelscheid, M.Sc
Laura Stocker, cand. med.
Lisa Thielecke, cand. med.
Linus Wahnschaffe, cand. med.
Ekaterina Weith, MSc