Die Rolle von Th17-Zellen in der Pathogenese der Autoimmunarthritis
Th17-Zellen sind an der Pathogenese zahlreicher rheumatischer Autoimmunerkrankung beteiligt, zum Beispiel bei der Ankylosierenden Spondylitis (M. Bechterew) und der Psoriasisarhritis. Unsere Arbeitsgruppe konnte vor kurzem zeigen, dass der Prostaglandin E2 Rezeptor EP4-Signalweg zur Entstehung pathogener Th17-Zellen bei der Ankylosierenden Spondylitis beiträgt (Klasen et al., Arthritis Res Ther, 2019;21:159). EP4 führt durch die Hochregulierung des Interleukin-23-Rezeptors (IL-23R), durch die Unterdrückung des RORt-Inhibitors FoxO1 und durch eine Zunahme der STAT3 Phosphorylierung zu einer Zunahme an Th17-Zellen. Im Gegensatz zur Ankylosierenden Spondylitis ist bei der rheumatoiden Arthritis der Prostaglandin-Rezeptor EP2 erhöht. EP2 konnte bereits vor einiger Zeit als wichtiger Aktivator von autoimmun-reaktiven T-Zellen identifiziert werden (Kofler et al, J Clin Invest, 2014;124:2513). Interessanterweise haben kürzlich durchgeführte genomweite Assoziationsstudien (sog. GWAS) fünf unterschiedliche Risikoallele für die Ankylosierende Spondylitis im EP4-Gen PTGER4 gefunden. Dies liefert einen weiteren Hinweis auf eine Verbindung zwischen EP4 und der Ankylosierenden Spondylitis. Unsere aktuellen Ergebnisse zeigen, dass bei der Ankylosierenden Spondylitis eine hohe Expression von EP4 auf Th17-Zellen mit einer erhöhten Krankheitsaktivität verbunden ist.
Der IL-6 Rezeptor Signalweg bei der rheumatoiden Arthritis
Das Zytokin IL-6 spielt eine Schlüsselrolle bei der Induktion von Th17-Zellen. Die Differenzierung von Th17-Zellen wird durch die Kombination von IL-6 und TGF- β hervorgerufen, während TGF-β alleine die Entstehung regulatorischer T-Zellen (Treg) fördert. IL-6 spielt daher bei Gewebsentzündungen eine wichtige Rolle, da es die Bildung von Treg-Zellen verhindert und das Gleichgewicht zwischen Th17-Zellen und Treg-Zellen beeinflusst. Wir wollen herausfinden, warum dieses Gleichgewicht bei der rheumatoiden Arthritis gestört ist. Th17-Zellen und Treg-Zellen werden durch ein komplexes Netzwerk an Signalwegen reguliert, das bei der rheumatoiden Arthritis verändert ist. Dem IL-6 Rezeptorsignalweg kommt hierbei eine besondere Bedeutung zu. Unser Ziel ist es, dieses Netzwerk so zu beeinflussen, dass sich das Gleichgewicht zwischen Immunaktivität und Immuntoleranz wiederherstellen lässt.
Rolle von CD6 bei rheumatisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen
CD6 ist als ein Regulator der T-Zellaktivität bekannt (Meyer et al, Cell Mol Immunol, 2018; Kofler et al, Curr Drug Targets, 2016). Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass ein mit der Multiplen Sklerose assoziiertes Allele im CD6-Gen mit verändertem Proliferationsverhalten von CD4+ T-Zellen einhergeht (Kofler et al, J Immunol, 2011). Darüber hinaus erleichtert CD6 den Eintritt von CD4+ T-Zellen in Blutgefäße und entzündliches Gewebe durch Transmigration. Welchen Einfluss CD6 auf die Entstehung von Autoimmunerkrankungen hat, ist bislang unklar. Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Rolle von CD6 bei verschiedenen rheumatisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen.