• Maximale Veränderung der HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA) im Plasma gegenüber dem Ausgangswert (Tag 1) bis Tag 11.

• Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (AEs), Schweregrad der AEs und AEs, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten
• Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und maximaler Anstieg des Toxizitätsgrades gegenüber dem Ausgangswert bei den Laborparametern des Leberpanels (bestehend aus Gesamt- und direktem Bilirubin, ALT, ALP und AST)
• PK-Maßnahmen, die unter anderem Folgendes umfassen:
  • Maximal beobachtete Plasmakonzentration des Arzneimittels (Cmax),
  • Zeit bis zur maximalen beobachteten Plasmakonzentration des Arzneimittels (tmax),
  • Konzentrationen an Tag 11 für VH4004280 und VH4011499
• VH4004280 und VH4011499 PK-Parameter mit maximaler Veränderung der HIV-1-RNA im Plasma vom Ausgangswert bis Tag 11

• HIV-1
• Infektiologie/HIV

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung zwischen 18 und 65 Jahre alt sein.
• Teilnehmer, die offenkundig gesund sind (abgesehen von einer HIV-1-Infektion), wie vom Prüfer oder medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage einer medizinischen Bewertung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.
• Screening CD4+ T-Zellzahl ≥200 Zellen/μL.
• Dokumentierte HIV-1-Infektion und Screening-Plasma-HIV-1-RNA ≥3000 Kopien/ml. Eine einmalige Wiederholung dieses Tests ist innerhalb einer einzigen Screening-Periode zulässig, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen.
• Therapie-naiv: Definiert als keine ARVs (in Kombination oder als Monotherapie) nach der Diagnose der HIV-1-Infektion erhalten. Die vorherige Einnahme von oralen Präparaten ist zulässig und erfüllt die Einschlusskriterien. Die frühere Anwendung von parenteralem PreP ist ausgeschlossen.
• Körpergewicht ≥50,0 kg (110 lbs) für Männer und ≥45,0 kg (99 lbs) für Frauen und Body-Mass-Index (BMI) innerhalb des Bereichs 18,5-31,0 kg/m2 (einschließlich - gilt für Männer und Frauen).
• Alle Studienteilnehmer sollten über sichere Sexualpraktiken, einschließlich der Anwendung und des Nutzens/Risikos wirksamer Barrieremethoden (z. B. Kondom für Männer), sowie über das Risiko einer HIV-Übertragung auf einen nicht infizierten Partner aufgeklärt werden.
  • Teilnehmer, die bei der Geburt männlich waren: Für Teilnehmer, die bei der Geburt männlich waren, sind keine Verhütungsmittel vorgeschrieben.
  • Teilnehmerinnen bei der Geburt weiblich: Eine Teilnehmerin, die bei der Geburt weiblich war, ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist und nicht stillt. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter (POCBP) müssen bis zum Tag 39 akzeptable Formen der Geburtenkontrolle anwenden. Der Prüfarzt ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsanamnese und der jüngsten sexuellen Aktivitäten verantwortlich, um das Risiko einer POCBP mit einer frühen, unentdeckten Schwangerschaft zu verringern. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 10.4.
• Sie müssen in der Lage sein, eine unterzeichnete Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, die die Einhaltung der in der ICF aufgeführten und in diesem Prüfplan genannten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.
• Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, am 11. Studientag mit einer lokal zugänglichen und handelsüblichen cART zu beginnen. Der Prüfarzt wählt die cART der Standardversorgung entsprechend den lokalen Behandlungsrichtlinien, der Zugänglichkeit und den lokal durchgeführten genotypischen/phänotypischen Ergebnissen (falls verfügbar) aus.

• Frauen, die stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden oder zu stillen.
• Teilnehmer mit akuter HIV-Infektion, nachgewiesen durch ein akutes retrovirales Syndrom (z. B. Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit usw.) und/oder Nachweis einer kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) dokumentierten Virämie ohne Antikörperproduktion und/oder Nachweis einer kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) dokumentierten Serokonversion.
• Jegliche Anzeichen einer aktiven Erkrankung der Stufe 3 der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [CDC, 2014], mit Ausnahme des kutanen Kaposi-Sarkoms, das keine systemische Therapie während der Studie erfordert. Siehe Abschnitt 10.8 für weitere Einzelheiten.
• Unbehandelte Syphilis-Infektion [positives schnelles Plasmareagin (RPR) beim Screening] ohne Nachweis einer Behandlung. Teilnehmer, die mindestens 7 Tage vor Tag 1 eine Behandlung erfolgreich abgeschlossen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Rekrutierung offen ist.
• Laufende bösartige Erkrankungen mit Ausnahme des kutanen Kaposi-Sarkoms, des Basalzellkarzinoms oder des resezierten, nicht invasiven kutanen Plattenepithelkarzinoms oder der intraepithelialen Neoplasie des Gebärmutterhalses, des Anus oder des Penis; oder andere lokalisierte bösartige Erkrankungen erfordern die Zustimmung des Prüfarztes und des medizinischen Betreuers der Studie für die Aufnahme des Teilnehmers vor der Randomisierung.
• Behandlung mit immunmodulierenden Mitteln (wie systemischen Kortikosteroiden, Interleukinen, Interferonen) oder einem Mittel mit bekannter Anti-HIV-Aktivität (wie Hydroxyharnstoff oder Foscarnet) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Vorbestehende körperliche oder geistige Zustände, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Teilnehmers zur Einhaltung des Dosierungsplans und/oder der Auswertungen des Prüfplans beeinträchtigen oder die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten; Vorbestehende körperliche oder andere psychiatrische Zustände (einschließlich Alkohol- oder Drogenmissbrauch), die nach Ansicht des Prüfers (mit oder ohne psychiatrische Beurteilung) die Fähigkeit des Teilnehmers zur Einhaltung des Dosierungsplans und der Auswertungen des Prüfplans beeinträchtigen könnten oder die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten.
• Jegliche Anamnese einer signifikanten psychiatrischen Grunderkrankung, die nach Meinung des Prüfers oder des VH-Ärzteteams vorliegt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie, bipolare Störung mit oder ohne psychotische Symptome, andere psychotische Störungen oder schizotypische (Persönlichkeits-)Störung; oder eine klinische Einschätzung der Suizidalität auf der Grundlage der Antworten im C-SSRS.
• Depressive Störungen mit oder ohne Suizidalität oder Angststörungen in der Vorgeschichte, die eine (pharmakologische oder nicht pharmakologische) medizinische Intervention erforderten, wie z. B. Krankenhausaufenthalte oder andere stationäre Behandlungen und/oder chronische (> 6 Monate) ambulante Behandlungen. Teilnehmer mit anderen Erkrankungen wie Anpassungsstörungen oder Dysthymie, die eine kurzfristige medizinische Therapie (<6 Monate) ohne stationäre Behandlung erforderten und derzeit klinisch gut kontrolliert oder abgeklungen sind, können nach Absprache mit dem medizinischen Betreuer des VH für die Teilnahme in Betracht gezogen werden.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen kann oder den Teilnehmer unfähig macht, orale Medikamente einzunehmen
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankungen oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Eine vorbestehende Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers oder des VH-Ärztes die normale gastrointestinale Anatomie oder Motilität beeinträchtigen könnte (z. B. gastroösophageale Refluxkrankheit [GERD], Magengeschwüre, Gastritis, entzündliche Darmerkrankungen), Leber- und/oder Nierenfunktion, die die Absorption, den Stoffwechsel und/oder die Ausscheidung der Studieninterventionen beeinträchtigen könnte oder den Teilnehmer unfähig macht, die orale Studienbehandlung einzunehmen.
• Herzrhythmusstörungen oder Herzerkrankungen in der Anamnese oder eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod. Jede signifikante Arrhythmie oder jeder EKG-Befund (z. B. früherer Myokardinfarkt, sinoatriale Pausen, Schenkelblock oder Leitungsanomalie), der nach Ansicht des Prüfers oder des medizinischen Überwachungspersonals von VH die Sicherheit des einzelnen Teilnehmers beeinträchtigt.
• Ausschlusskriterien für das Screening-EKG (eine einzige Wiederholung ist für die Bestimmung der Teilnahmeberechtigung zulässig und wird als Screening-EKG in den eCRF eingegeben):
  • Männer
    Herzfrequenz¹ <45 oder >100 bpm
    PR-Intervall <120 oder >200 msec
    QRS-Dauer <70 oder >110 msec
    QTc-Intervall (Fridericia's) >450 msec
  • Frauen
    Herzfrequenz¹ <50 oder >100 bpm
    PR-Intervall <120 oder >200 msec
    QRS-Dauer <70 oder >110 msec
    QTc-Intervall (Fridericia's) >470 msec

Hinweis: ¹ Eine Herzfrequenz von 100 bis 110 Schlägen pro Minute (bpm) kann innerhalb von 30 Minuten durch ein EKG oder durch Vitalwerte überprüft werden, um die Eignung zu verifizieren. ² Das QTc ist das nach der Fridericia-Formel (QTcF) herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall. Es wird entweder maschinell abgelesen oder manuell überlesen. Die spezifische Formel, die zur Bestimmung der Eignung und des Abbruchs für einen einzelnen Teilnehmer verwendet wird, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten: Es können nicht mehrere verschiedene Formeln zur Berechnung des QTc-Wertes eines einzelnen Teilnehmers verwendet werden, und dann wird der niedrigste QTc-Wert verwendet, um den Teilnehmer in die Studie einzuschließen oder ihn aus der Studie auszuschließen.

• Um mögliche Auswirkungen auf die Eignung der Teilnehmer in Bezug auf die Sicherheit zu beurteilen, muss der Prüfer die CIBs und Ergänzungen, die zugelassenen Produktetiketten und/oder die lokalen Verschreibungsinformationen heranziehen, um detaillierte Informationen über Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und andere wichtige Daten zu erhalten die Studienmedikamente betreffen.
• Exposition gegenüber einem starken CYP3A-Induktor (z. B. Rifampin) innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 oder Exposition gegenüber einem mäßigen CYP3A-Induktor oder einem CYP3A/P-gp-Inhibitor (z. B. Cobicistat, Voriconazol) innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 oder fehlende Bereitschaft, eines dieser Medikamente bis zum Besuch an Tag 11 nicht zu verwenden. Keine Bereitschaft, ein P-gp-Substrat mit einem engen therapeutischen Index von Tag 1 bis zum Besuch an Tag 11 zu verwenden.
• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, deren Bestandteile oder Medikamente ihrer Klasse, oder eine anamnestisch bekannte Medikamenten- oder andere Allergie, die nach Ansicht des Prüfers oder des VH-Ärztlichen Überwachungsdienstes eine Teilnahme kontraindiziert.
• Teilnehmer, die gleichzeitig Medikamente einnehmen müssen, von denen bekannt ist, dass sie mit einer QTc-Verlängerung einhergehen (siehe Liste unter https://www.crediblemeds.org).
• Behandlung mit einem der folgenden Mittel innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening: Strahlentherapie, zytotoxische Chemotherapeutika, systemische Immunsuppressiva.
• Die vorherige Anwendung von CAI (Lenacapavir) aus irgendeinem Grund ist ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die ein nach dem Protokoll verbotenes Medikament erhalten und nicht bereit oder in der Lage sind, auf ein anderes Medikament umzusteigen.
• FRÜHERE/AKTUELLE ERFAHRUNGEN MIT KLINISCHEN STUDIEN
  • Der Teilnehmer hat einen Prüfimpfstoff gegen HIV (immuntherapeutisch oder immunmodulatorisch) erhalten.
  • Exposition gegenüber einem zugelassenen Impfstoff innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1.
  • Exposition gegenüber einem Prüfpräparat oder einem experimentellen Impfstoff innerhalb von entweder 28 Tagen, 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienintervention.
    Hinweis: Der Erhalt eines SARS-CoV-2-Impfstoffs, der eine Notfall-, bedingte oder Standard-Marktzulassung erhalten hat, ist mindestens 14 Tage vor Tag 1 erlaubt, wenn der Prüfer feststellt, dass das Nutzen-Risiko-Profil für den einzelnen Studienteilnehmer günstig ist. Die Verwendung anderer SARS-CoV-2-Impfstoffe, die keine Notfall-, bedingte oder Standard-Marktzulassung erhalten haben und nur in klinischen Studien verwendet werden, ist zu diesem Zeitpunkt nicht erlaubt
  • Die Teilnahme an der Studie würde zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml innerhalb von 56 Tagen.
  • Exposition gegenüber mehr als vier neuen Prüfpräparaten oder Impfstoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem 1. Tag.
  • Derzeitige oder frühere Teilnahme innerhalb der letzten 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Unterzeichnung der Einwilligung an einer anderen klinischen Studie mit einer Prüfintervention oder einer anderen Art von medizinischer Forschung.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening
  • Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) anhand der Ergebnisse des Screening-Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg).
  • Teilnehmer, die negativ auf HBsAg sind, sollten auch auf Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc), Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und HBV DNA getestet und nach dem folgenden Algorithmus ausgeschlossen werden:
    • Teilnehmer, die negativ für Anti-HBs, aber positiv für Anti-HBc (negativer HBsAg-Status) und positiv für HBV-DNA sind ausgeschlossen.
    • Teilnehmer, die positiv auf Anti-HBc (negativer HBsAg-Status) und positiv auf Anti-HBs (früherer und/oder aktueller Nachweis) sind, sind immun gegen HBV und werden nicht ausgeschlossen.
  • HBV-DNA-Tests werden nur während des Screenings und vor der Randomisierung bei Teilnehmern mit positivem Anti-HBc und sowohl negativem HBsAg und Anti-HBs (früherer und/ oder aktueller Nachweis).
• Positives Hepatitis-C-Antikörper-Testergebnis beim Screening UND positiver Reflex auf Hepatitis-C-RNA
  HINWEIS: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer früheren, abgeschlossenen Erkrankung können nur aufgenommen werden, wenn ein negativer Hepatitis-C-RNA-Test zur Bestätigung durchgeführt wird (das Zentrallabor führt bei positivem HCVAb-Test automatisch einen HCV-RNA-Test durch).
• Positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening
  HINWEIS: Der Test ist fakultativ und Teilnehmer mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest sind nicht verpflichtet, sich auch einem Hepatitis-C-RNA-Test zu unterziehen.
• Positiver SARS-CoV-2-Polymerase-Kettenreaktionstest, Anzeichen und Symptome, die nach Ansicht des Prüfarztes auf COVID-19 hindeuten (d. h. Fieber, Husten usw.) am Tag 1 oder Kontakt mit bekanntermaßen COVID-19-positiven Personen in den 14 Tagen vor Tag 1.
• Kreatinin-Clearance (eGFR) von < 50 mL/min/1,73 m2 nach der CKD-EPI-Methode [Delgado, 2021].
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥1,5 x obere Grenze der Norm (ULN) und / oder Gesamtbilirubin ≥1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn das Gesamtbilirubin fraktioniert ist und das direkte Bilirubin <35%). Eine einmalige Wiederholung von ALT und/oder Bilirubin ist innerhalb eines einzigen Screening-Zeitraums zulässig, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen.
• Jede Laboranomalie des Grades 3-4 beim Screening, mit Ausnahme einer Kreatinphosphokinase (CPK) des Grades 4 und Lipidanomalien (z. B. Gesamtcholesterin, Triglyceride usw.), führt zum Ausschluss eines Teilnehmers aus der Studie, es sei denn, der Prüfer kann eine zwingende Erklärung für das/die Laborergebnis(se) liefern und hat die Zustimmung des Sponsors. Eine einmalige Wiederholung einer Laboranomalie ist innerhalb einer einzigen Screening-Periode erlaubt, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen.
• Jede akute Laboranomalie bei der Untersuchung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie eines Prüfpräparats ausschließen sollte Präparats ausschließen.
• Ein positives Ergebnis für illegalen Drogenkonsum (z. B. Kokain, Heroin) beim Screening. A positiver Test auf Marihuana/THC ist kein Ausschlusskriterium. Siehe Abschnitt 5.3.2 für Hinweise, die dem Teilnehmer gegeben werden müssen.
• Während der Studie wird der Alkoholkonsum auf Folgendes beschränkt:
  • Ein durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von <14 Getränken bei Männern oder <7 Getränken bei Frauen.
  • Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Weißwein oder 1,5 Unzen (45 ml) Branntwein mit 80 % Alkoholgehalt.
• Regelmäßiger Konsum von Drogenmissbrauch

Intervention ist in 2 Parts aufgeteilt.
In Part 1 nehmen alle Studienteilnehmer teil bis Tag 11.
An Tag 11 wird nach der PK-Probe abgenommen. Nach dieser Zwischenanalyse wird  entschieden, ob ein Studienteilnehmer der Part 1 beendet hat an Part 2 teilnehmen kann.