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Forschungsschwerpunkt

Das weltweite Auftreten von multiresistenten Bakterien belastet durch zunehmende Morbidität und Mortalität die Gesundheitssysteme. Um den aktuellen Trend weiterer Resistenzentwicklungen gegenüber Antibiotika zu verhindern, ist ein umfassendes Verständnis bakterieller Pathogenese unumgänglich. Hierbei bearbeiten wir in unserer Gruppe alle relevanten Aspekte von bakteriellen Virulenzfaktoren, Pathogen-Wirt-Interaktionen bis hin zur Untersuchung essentieller bakterieller Enzyme und Stoffwechselwege. Zur Anwendung kommen vor allem molekularbiologische Hochdurchsatz-Methoden, der Fokus unserer Experimente liegt stets auf einer möglichen klinischen Anwendung im Kampf gegen multiresistente Erreger. Im Zentrum stehen multi-resistente Tuberkulose-Erreger, die sich derzeit in vielen Europäischen Ländern rapide ausbreiten sowie multiresistente Gram-negative Erreger.

Wirtszellbasierte drug-screening Methoden

Neben der Entwicklung neuer Antibiotika sind auch alternative Ansätze wie Anti-Virulenz- und immununterstützende Medikamente nötig, um die in den letzten Jahrzehnten entstandene Antibiotikalücke zu schließen. Wir haben eine drug-screening Plattform für Mycobacterium tuberculosis (Mtb) entwickelt, die die Identifikation dieser drei Substanzenklassen (Antibiotika mit neuem Wirkmechanismus, Anti-Virulenz-Medikamente und Immuntherapeutika) in einem einzigen Ansatz ermöglicht. Unser umfassender Screening-Ansatz basiert auf der Lyse von Wirtszellen durch Virulenzfaktoren. Mit dieser Methode konnten neue, Mtb-spezifische Antibiotika sowie Inhibitoren des ESX-1 Sekretionssystem, einem Hauptvirulenzfaktor von Mtb, identifiziert werden. Wir werden diesen äußerst erfolgreichen Ansatz weiter ausbauen und auf andere Erreger übertragen.

Bakterielle Eisen-Schwefel-Proteine als Ziel neuer Antibiotika

Eisen-Schwefel (Fe-S) Proteine koordinieren über hoch-konservierte Cysteine mehrere Eisen und Schwefel Atome, die zahlreiche essentielle Funktionen in der Zelle übernehmen. Bereits 2010 konnten wir zeigen, dass bakterielle regulatorische Fe-S Proteine sowie deren Orthologe in Bakteriophagen (Viren die Bakterien infizieren), essentielle Bestandeile bakterieller Virulenz und somit interessante Ziele für zukünftige Antibiotika sind. Derzeit fokussieren wir auf Schlüsselproteine, die Fe-S-Kluster in ihren Zielproteinen aufbauen, wie z.B. die Cystein-Desulfurase IscS, deren Tertierstruktur wir entschlüsseln konnten sowie auf Fe-S Proteine der bakteriellen Atmungskette. Hier konnten wir über Hochdurchsatzmethoden ein potentes Benzimidazol identifizieren, das Fe-S haltige Proteinkluster der mykobakteriellen Atmungskette (Cytochrom B) hemmt und dadurch multiresistente Erreger abtötet.